温阳活血益气法对恶性胶质瘤术后患者生活质量及免疫功能的影响

2022-06-01谢才军张志强谭齐家李聪詹文刚李伟杰蔡业峰

广州中医药大学学报 2022年6期

谢才军，张志强，谭齐家，李聪，詹文刚，李伟杰，蔡业峰

（广州中医药大学第二附属医院，广东省中医院神经外科，广东广州 510120）

胶质瘤是神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其生长迅速、侵袭性强，故生存率低，手术全切率低，且复发率高，严重危害人类生命健康[1]。胶质瘤按照病理标准可分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级毛细胞星形细胞瘤可通过手术治愈，Ⅱ～Ⅳ级弥漫性星形、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤即使经过多种方法疗仍极易复发，其中，Ⅳ级胶质瘤的中位生存时间不超过1 年，5 年存活率约10%[2-4]。近年来中西医结合治疗恶性肿瘤越来越受重视，应用西医进行手术及放化疗，术后发挥中医整体观和辨证论治的优势，可提高患者免疫功能并减轻放化疗的毒副作用[5-7]。广州中医药大学第二附属医院张志强教授主张中西医结合，发挥各自优势，运用温阳活血益气法改善恶性胶质瘤患者术后血瘀状态，增强机体的抵抗力，促进机体达到阴平阳秘状态。本研究采取随机对照试验，评价温阳活血益气法对恶性胶质瘤术后患者的临床疗效，以期为临床治疗胶质瘤提供中医治疗依据。现将研究结果报道如下。

1 对象及方法

1.1 研究对象及分组选取2014年1月至2020年12月在广州中医药大学第二附属医院（即广东省中医院）神经外科住院并诊断为恶性胶质瘤的患者作为研究对象，患者均已行神经外科肿瘤切除术，术后病理检查确诊为脑胶质瘤Ⅱ～Ⅳ级的患者，共50 例。根据患者入院先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各25例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照湖北科学技术出版社出版的《王忠诚神经外科学》[8]中有关恶性胶质瘤的诊断标准，并经头部电子计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）等影像学检查及实验室术后病理检查证实。

1.2.2 中医辨证标准中医古籍中尚未有“脑胶质瘤”的诊断，普遍称之为“脑瘤”，其诊治通常依据中医辨证分型。参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材、全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》[9]《中医诊断学》[10]以及国家技术监督局颁布的《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[11]等对脑瘤常见中医证型诊断要点描述如下：（1）脑络瘀阻证：头痛有定处，如锥刺，面色晦暗，口唇偏紫，胸腹满闷不舒，腹部青筋显露，指甲有瘀斑，伴有易怒急躁，睡眠欠安。妇人可有月经过少甚至闭经，伴有血块。舌色偏紫，边有瘀斑，脉细弦涩。（2）肺腑实热证：头部胀痛，咳嗽咳痰或痰中有血，气喘，痰粗鼻鼾，鼻热，烦渴引饮，腹部满胀拒按，大便秘结，小便短黄，舌质暗红，舌边见瘀斑，舌苔黄腻，脉弦滑或滑大。（3）痰湿困脾证：面色晦暗如烟熏或面目肌肤发黄，头重如裹，脘腹痞胀闷痛，纳呆乏力，口中黏腻，不思饮食，肢体沉重困倦或肢体浮肿，妇女伴有白带增多，小便短，大便溏，舌质淡胖，苔白腻，脉濡缓。（4）肝风内动证：头痛而摇，痛如抽掣，情绪激动时可出现愤怒头晕，头痛加重，眩晕震颤，肢体欲仆，步履不正，面赤目胀，语言謇涩，手足麻木，舌红苔黄或腻，脉弦有力。（5）肝肾阴虚证：头目眩晕，耳鸣健忘，腰膝酸软，口咽干燥，五心烦热，男子滑精，女子经少或闭经，颧红失眠，多梦盗汗，舌红苔少，脉细数。

1.3 纳入标准①符合恶性胶质瘤的西医诊断标准和脑瘤的中医辨证分型标准；②年龄在20～70 岁之间，已行脑肿瘤切除手术，术后2 周内病情稳定；③术后脑胶质瘤病理分级为Ⅱ～Ⅳ级；④服药前行抽血检查，肝肾功能及心功能无明显异常；⑤Karnofsky 功能状态（KPS）评分≥40 分，预计生存期≥6 个月；⑥能定期回院进行脑部CT或MRI 检查；⑦自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①年龄＜20 岁或＞70 岁的患者；②预计生存期＜6个月的患者；③KPS评分＜40 分的患者；④合并有全身或颅内感染、肝肾功能异常、血液系统疾病、精神异常等疾病患者；⑤不能正常回访，未能按时行CT或MRI检查的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 手术治疗要求 2 组患者均给予脑胶质瘤切除术治疗。手术治疗应尽可能切除肿瘤组织，功能区注意保护神经功能，非功能区可扩大切除胶质瘤范围，脑室内胶质瘤通过非重要功能区入手进入脑室并尽可能切除肿瘤组织。

1.5.2 对照组给予术后常规基础治疗，包括补充适当的葡糖糖、氨基酸和脂肪乳注射液等支持治疗，以及对症处理和维持机体的水、电解质平衡。14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.5.3 治疗组在对照组治疗基础上给予温阳活血益气方加减治疗。药物组成：桂枝10 g、白芍15 g、桃仁10 g、红花10 g、黄芪15 g、白术15 g、炙甘草10 g。脑络瘀阻证患者加赤芍15 g、川芎10 g；肺腑实热证患者加枳实15 g、大黄5 g；痰湿困脾证患者加陈皮15 g、半夏10 g、茯苓15 g；肝风内动证患者加龙骨15 g、牡蛎10 g、石决明15 g；肝肾阴虚证患者加熟地黄15 g、山茱萸10 g、枸杞子15 g。患者自术后第3天开始口服中药，所有中药根据以上剂量每日制成一方免煎颗粒冲剂两包（由国药集团的广东一方制药有限公司统一制作），早晚各服用1 包。14 d 为1 个疗程，共治疗2个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 KPS 评分采用KPS 评分评估患者的功能状态。得分越高，表示患者的健康状况越好，越能承受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗[12]。观察2 组患者治疗前后KPS评分的变化情况。

1.6.2 生活质量评分采用癌症患者生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）评估患者的生活质量。该量表包含30 个问题，可测量患者生活质量评分、功能评分（身体、角色、认知、情感和社交）、症状评分（疲劳、疼痛、恶心和呕吐），以及一些评估癌症患者通常报告的其他症状（如呼吸困难、食欲不振、失眠、便秘和腹泻）的单一项目，经过线性变换得到0～100 分的评分范围，以标准化原始评分[13]。观察2组患者治疗前后生活质量评分的变化情况。

1.6.3 中医证候评分常见的中医证候包括：头痛头晕、恶心呕吐、目眩、视力模糊、记忆力下降、偏瘫等。根据症状的严重程度分为无症状、轻度、中度、重度4 级，分别计为0、2、4、6 分。分值越高，表示症状越严重。观察2 组患者治疗前后中医证候评分的变化情况。

1.6.4 血液流变学指标检测检测患者术后第3天服药前（治疗前）和治疗2 个疗程后红细胞聚集指数、血沉方程K 值、血浆黏度值、纤维蛋白原等血液流变学指标。

1.6.5 免疫功能指标检测检测患者术后第3 天服药前（治疗前）、治疗1个疗程后和治疗2个疗程后外周血B 细胞和T 细胞亚群（Th 细胞、Ts 细胞）以及自然杀伤细胞（NK）比例（%）等免疫功能指标。1.7 统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脱落情况及基线资料比较治疗过程中，治疗组脱落2例，对照组脱落1例，实际纳入47例，其中，治疗组23例，对照组24例。治疗组23例患者中，年龄最小20岁，最大69岁，平均年龄为50.7 岁；对照组24 例患者中，年龄最小21 岁，最大70岁，平均年龄为48.8岁。表1和表2结果显示：2 组患者的年龄、肿瘤分级比较（秩和检验），差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组恶性胶质瘤术后患者的年龄分布比较Table 1 Comparison of age groups between the two groups of malignant glioma patients after operation [例（%）]

表2 2组恶性胶质瘤术后患者的肿瘤分级分布比较Table 2 Comparison of tumor grading between the two groups of malignant glioma patients after operation [例（%）]

2.2 2 组患者治疗前后KPS评分、生活质量评分和中医证候评分比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的KPS评分、生活质量评分和中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗2 个疗程后，2 组患者的生活质量评分及治疗组的KPS评分均较治疗前提高，而2组患者的中医证候评分及对照组的KPS 评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；组间比较，治疗组对KPS 评分和生活质量评分的提高作用及对中医证候评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组恶性胶质瘤术后患者治疗前后Karnofsky功能状态（KPS）评分、生活质量评分和中医证候评分比较Table 3 Comparison of KPS scores，quality of life scores and TCM syndrome scores between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组中医证候评分24.45±4.12 11.34±3.90①③24.20±4.61 16.44±3.13①时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例23 23 24 24 KPS评分56.23±11.43 59.58±9.64①②57.29±12.48 51.35±8.46①生活质量评分27.56±4.89 43.54±6.71①③28.32±5.11 38.21±5.86①

2.3 2组患者治疗前后血液流变学指标比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的红细胞聚集指数、血沉方程K值、纤维蛋白原、血浆黏度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗2个疗程后，2 组患者的红细胞聚集指数、血沉方程K值、纤维蛋白原、血浆黏度均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗组对红细胞聚集指数、血沉方程K值、纤维蛋白原、血浆黏度的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组恶性胶质瘤术后患者治疗前后血液流变学指标比较Table 4 Comparison of hemorheology indexes between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组血浆黏度/（mPa·s）1.80±0.53 1.35±0.62①②1.78±0.67 1.54±0.59①时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例23 23 24 24红细胞聚集指数5.55±0.41 4.34±0.32①②5.42±0.51 4.99±0.41①血沉方程K值88.12±8.01 70.44±9.13①②87.42±9.81 80.34±8.31①纤维蛋白/（g·L-1）3.99±0.36 2.43±0.24①②3.97±0.39 3.09±0.32①

2.4 2组患者治疗前后免疫功能指标比较表5和表6结果显示：治疗前，2组患者的B细胞、NK细胞、Th 细胞和Ts 细胞水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1个疗程和2个疗程后，2组患者的B细胞、Th细胞水平均较治疗前升高（P＜0.05），Ts 细胞水平均较治疗前降低（P＜0.05），NK 细胞水平均无显著性变化（P＞0.05）；组间比较，治疗组在治疗1 个疗程后对Th细胞水平的升高作用和对Ts 细胞水平的降低作用，以及在治疗2个疗程后对B细胞、Th细胞水平的升高作用和对Ts 细胞水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。

表5 2组恶性胶质瘤术后患者治疗前后B细胞、NK细胞水平比较Table 5 Comparison of the levels of B cells and NK cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别治疗组对照组例数/例23 24 B细胞/%NK细胞/%治疗2个疗程后4.19±0.60 4.25±0.66治疗前14.98±1.78 14.87±1.80治疗1个疗程后15.78±1.24①15.55±1.42①治疗2个疗程后16.91±1.42①②15.75±1.38①治疗前4.22±0.71 4.24±0.68治疗1个疗程后4.26±0.67 4.17±0.81

表6 2组恶性胶质瘤术后患者治疗前后Th细胞、Ts细胞水平比较Table 6 Comparison of the levels of Th cells and Ts cells between the two groups of malignant glioma patients after operation before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较

组别治疗组对照组例数/例23 24 Th细胞/%Ts细胞/%治疗2个疗程后24.98±6.34①②31.33±5.99①治疗前35.69±7.58 34.95±7.12治疗1个疗程后42.34±4.34①③36.59±5.01①治疗2个疗程后45.82±4.12①③37.49±5.56①治疗前33.42±7.81 33.68±7.65治疗1个疗程后29.05±7.11①②32.12±6.32①

3 讨论

中医古籍中虽无脑胶质瘤的记载，但根据其临床症状可归属于“头痛”“真头痛”“头风”等疾病范畴，各医家对该病的病因病机认识有所不同，但普遍认为，其病位在脑，与脾肾紧密相关。《素问·五脏生成》曰：“头者，诸阳之会”，头部汇集了人体全部阳经。脑是人体“气街”所在，气街是机体气血集中运行的通路，气街受损，则机体内外表里联系通路失常，气血阻滞，营卫中断，脾胃受损，脏腑经络失养。脑瘤的形成过程乃正气虚弱，邪气内动，结于脑部，从而影响脑部的气机运行所致。《素问》曰：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，意为疾病发病的重要因素为正气亏虚。总的来说，胶质瘤的基本病机可概括为：正气亏虚，阴气聚结于脑部，气街受阻，气机失常，营卫受损，进而出现“风、痰、瘀、毒、虚”等病理因素。

依据胶质瘤发生及发展的过程，治疗原则需遵守扶正与驱邪兼顾，辨证论治当根据气血阴阳亏虚、血瘀、痰湿、气滞的不同选用不同的法则。温阳法即注重顾护阳气，维持人体各种机能（以阳的功能为主）。胶质瘤的病位在脑，部位在“气街”，气街受阻，阳气不能升发，阴气不能肃降，是胶质瘤的核心病机，因而促进阳气升发，恢复人体正气，可以抑制肿瘤细胞及肿瘤血管的生成，也可以增强机体免疫功能。许博文等[14]认为，肿瘤乃有形之实体，因机体阳气亏虚，进而聚敛成血瘀、痰凝等阴邪之物，治疗上应重视扶助阳气，改变肿瘤生长的内环境，配合活血化瘀、化痰散结等法以消除阴邪，是提高抗肿瘤疗效的新思路。首届岐黄学者郑玉玲教授认为，恶性肿瘤的发病机制为阳气不足，不能推动津液气血运行，停于局部，故主张用温阳散结法，应用阳和汤加减治疗恶性肿瘤，效果甚佳[15]。活血化瘀类中药可抑制脑肿瘤细胞生长、增殖，通过改善肿瘤患者的血瘀状态，从而达到治疗恶性肿瘤的目的[16]。赵书艺等[17]认为，活血化瘀药在抗肿瘤中应用广泛，一方面可抑制肿瘤的转移，另一方面可增强化疗药物的疗效，逆转恶性肿瘤细胞耐药，且治疗过程中患者不良反应少。研究人员近年对气虚证患者调查发现，气虚证因先天不足、后天久病、重病、过度劳累、饮食不调而耗损元气，或年老脏腑机能衰退而出现元气自衰。气机的正常运作是人体生命活动的基础，肿瘤患者常常出现肾气不足、气血虚弱、脾胃气虚之证，因而补气类中药广泛应用于肿瘤患者。其作用机制主要是通过提高细胞免疫功能，从而抑制肿瘤细胞活性、促进肿瘤细胞坏死[18]。由此可见，温阳活血益气法能升发人体阳气，改善术后血瘀状态，增强机体抵抗力，疏通气街，调和营卫，培补脾胃，促进机体达到阴平阳秘状态。

温阳活血益气方中，桂枝辛甘、性温，功用通阳化气、温通经脉、解肌散寒，黄芪味甘、性微温，功能补气升阳、益气固表、利水消肿，二者共奏温阳补气之功，同为君药；桃仁味苦、性平，红花辛甘、性温，二者合用，具有活血化瘀之功效，共为臣药；白芍味苦、酸，有平肝、敛阴、养血之效，与桂枝相配，可调和营卫，疏通经络，白术甘温、微苦，健脾益气、燥湿利水，与黄芪相配，增强益气，提高机体免疫力，共为佐药；炙甘草补益中气，调和诸药，为使药。全方遵循中医治疗的整体观念，对恶性胶质瘤患者术后有积极的治疗作用。

本研究结果提示，温阳活血益气法对恶性胶质瘤术后患者有较好的临床疗效，具体体现在以下几方面：（1）术后中医辨证治疗可以提高恶性胶质瘤患者的体力状态，增强生活自理能力。（2）可以改善患者生活质量，其中以精神、饮食、劳累、日常生活能力等方面的改善效果更为显著。（3）可以提高患者中医证候评分，尤其在改善头痛、记忆力下降、呕吐、恶心、纳少等症状方面。（4）可以改善血液流变学状态，患者治疗后的红细胞聚集指数、血沉方程K 值、纤维蛋白原、血浆黏度等指标均较治疗前有不同程度的下降。这主要应归功于桃仁、红花等活血化瘀药物的药理作用。现代药理研究显示，桃仁含有醋酸乙酯、三油酸甘油酯，具有显著的抗凝血、抗血栓作用[19]；红花含有红花黄色素，具有抑制血小板活化，缩短凝血酶原时间，抗血栓形成的作用[20]。临床研究亦证明，部分疾病的临床症状与血液流变性异常相关，改善血液流变学的指标，有助于疾病的缓和与好转[21]。（5）可以增强机体免疫功能，降低Ts细胞比例，增加外周血Th细胞比例，且治疗2 个疗程效果优于治疗1 个疗程；B 细胞水平在治疗2个疗程后也明显提高，与对照组相比差异有统计学意义；而NK 细胞水平在治疗2 个疗程后与对照组相比差异无统计学意义，可能与治疗时间短，观察周期不足有关。

本研究探讨了温阳活血益气法对恶性胶质瘤术后患者的生活质量和免疫功能的影响，初步证明了温阳活血益气法对恶性胶质瘤术后患者有确切的治疗作用，能有效提高患者生活质量，增强患者体力，改善中医证候，提高患者免疫功能和改善术后血瘀状态，且该中药制剂没有配伍禁忌及毒副作用，值得临床推广应用。