恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化对患者血清纤维化标志物的影响

王晓红，沈爱春，王丽净

（1.上饶市第二人民医院检验科，江西 上饶 334000；2.上饶市第二人民医院肝病科，江西 上饶 334000）

乙肝是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染引发的慢性肝脏疾病，致病因素较多，是导致肝脏纤维化的重要因素。据统计，随着病情发展，HBV感染者中约1/4患者有肝硬化的可能，这也是慢性乙肝发展至肝硬化的必经之路[1]。临床治疗乙肝肝硬化一直以抗病毒治疗为主要手段，恩替卡韦是目前临床应用较多的抗病毒类药物。但有研究[2]发现，单纯抗病毒治疗乙肝肝硬化患者预期效果不理想，联合用药是近年来临床新的研究课题。祖国传统医学在肝胆疾病治疗方面经验丰富，其中扶正化瘀胶囊具有活血化瘀、养胆益胆的作用，开展其临床应用研究对探索中西医结合治疗乙肝肝硬化具有积极的临床意义。基于此，本研究旨在探讨恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化对患者血清纤维化标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年1—12 月本院收治的48例乙肝肝硬化患者作为研究对象，依据随机数字表法分为对照组和研究组，各24 例。对照组男15例，女9例；年龄16～67岁，平均（50.67±4.38）岁；病程1.5～20 年，平均（12.43±1.37）年。研究组男13例，女11 例；年龄15～64 岁，平均（49.55±4.82）岁；病程1.3～21 年，平均（14.47±1.13）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：经影像学检查符合乙肝肝硬化确诊标准[3]；所有患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：其他疾病引起的肝硬化；接受过抗病毒及抗纤维化药物治疗。

1.2 方法 对照组给予恩替卡韦（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20120038，规格：0.5 mg/粒）口服治疗，每次0.5 mg，每天1 次，连续治疗6 个月。研究组在对照组的基础上给予扶正化瘀胶囊（上海黄海制药有限责任公司，国药准字Z20020073，规格：0.3g/粒）口服治疗，每次1.5 g，每天3次，连续治疗6个月。同时，根据两组患者病情适当采取护肝治疗。

1.3 观察指标 比较两组治疗后血清纤维化标志物[透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前胶原（procollagen type-Ⅲ，PC-Ⅲ）]及乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率、乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus，HBV-DNA）阴转率、HBeAg/乙型肝炎e 抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）血清转换率。采集患者晨起空腹静脉血5 ml，经离心机以1 200 r/min离心，分离血清，采用化学发光法检测HA、LN、PC-Ⅲ水平；采用酶联免疫吸附测定法检测HBeAg、HBeAb；采用PCR分析系统检测HBV-DNA。HBeAg 转阴判断标准：治疗前HBeAg阳性者转为阴性且出现抗-HBe；HBV-DNA转阴判断标准：HBV-DNA定量＜1 000 copies/ml[4]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清纤维化标志物比较 治疗前，两组血清纤维化标志物HA、LN、PC-Ⅲ比较差异无统计学意义；治疗后，两组血清纤维化标志物HA、LN、PC-Ⅲ水平低于治疗前，且研究组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清纤维化标志物比较（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

表1 两组血清纤维化标志物比较（±s，ng/L）Table 1 Comparison of serum fibrosis markers between the two groups(±s,ng/L)

注：HA，透明质酸；LN，层粘连蛋白；PC-Ⅲ，Ⅲ型前胶原。与本组治疗前比较，aP＜0.05

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2.2 两组HBeAg 阴转率、HBV-DNA 阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换率比较 治疗后，研究组患者HBeAg阴转率、HBVDNA阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换率均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组HBeAg、HBV-DNA转阴率和HBeAg/HBeAb血清转换率比较[n（%）]Table 2 Comparison of HBeAg,HBV-DNA negative conversion rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates between the two groups[n(%)]

3 讨论

乙肝病毒持续感染是导致肝脏细胞大量坏死、组织纤维化的元凶，随着病情不断发展，部分患者会出现肝硬化，甚至转变为肝癌。以往临床一直以抗病毒治疗为主要手段，但效果不理想。临床研究[5]发现，慢性乙肝的病情进展与HBV的持续扩散密切相关，阻止病毒扩散对治疗至关重要，而肝纤维化是慢性肝病向肝硬化转变的过渡期，故治疗中需抗病毒与抗肝纤维化同时进行。目前，临床治疗乙肝肝硬化患者，以改善临床病症，有效延缓肝纤维化及肝硬化进度为主要目的。

近年来，有研究[6]报道指出，抗病毒及抗肝纤维化治疗对延缓病情进展效果明显。HBV-DNA是临床判断乙肝病毒扩散程度的重要标志，也是临床观察患者疗效的参考指标。高质量的HBV-DNA检测结果可作为判断疾病发展的有效依据。肝纤维化和肝硬化既有共同点又存在差异，共同病理特点是肝组织弥漫纤维化，同时有假小叶和结节形成[7]。研究[8]显示，慢性乙肝患者抗炎治疗的难易程度与是否伴有纤维化有重要关系。肝纤维化具有可逆性，但随着肝纤维化的程度加重，肝硬化症状将严重影响患者的生存质量，而有效控制肝纤维化的进展，是阻断肝硬化发生的有利措施。至今为止，我国治疗肝硬化尚存在一定的难度，乙肝病毒是影响肝硬化发展的重要原因，抑制病毒、改善肝脏功能是治疗的关键。

肝纤维化是慢性肝病过渡到肝硬化的必经过程，因此，治疗肝硬化的同时采用抗病毒与抗肝纤维化治疗十分重要。有研究[9]报道指出，抗病毒治疗能改善代偿期和失代偿期乙肝病毒性肝硬化患者的肝功能，减少并发症的发生，延长患者生存期。近年来，该治疗措施已受到临床专家的高度关注。但目前临床研究[10]发现，单纯抗病毒治疗乙肝肝硬化患者并不能完全抑制肝纤维化的发展进程，病毒并不是主导肝纤维化的决定性因素。本研究结果显示，治疗后，研究组血清纤维化指标HA、LN、PC-Ⅲ水平低于对照组（P＜0.05）；研究组HBeAg 阴转率、HBVDNA 阴转率、HBeAg/HBeAb 血清转换率均明显高于对照组（P＜0.05）。表明恩替卡韦与扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化均有一定疗效，但单独使用无法达到预期效果，二者联合应用能起到抗病毒与抗纤维化的双重效果，可明显改善患者肝脏功能。分析原因为，恩替卡韦可转化为三磷酸盐与HBV逆转录酶的dGTP竞争结合，具有抑制病毒复制的作用[11]。此药在治疗初期能快速持续抑制病毒载量，对肝硬化患者有一定效果。但因人体免疫系统对HBV耐受程度不同，单一抗病毒治疗无法达到最终的治疗目的。而扶正化瘀胶囊是针对肝硬化及肝纤维化“正虚血瘀”这一基本病机制成的抗肝纤维化药物，主要成分有丹参、冬虫夏草、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子等，具有活血化瘀、益精养肝之功效。临床研究[12]证实，扶正化瘀胶囊有修复肝细胞损伤，改善肝功能的效果，与本研究结伦类似。

综上所述，恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化效果显著，抗肝纤维化作用明显，有利于改善患者肝功能，值得临床借鉴。