伴有奇异核的子宫平滑肌瘤诊疗进展

程曦，黄叶芳*，唐礼雯，陈鲜

子宫平滑肌瘤是平滑肌细胞形成的一种良性间质性肌瘤，它有多种组织学表现形式[1]。术后病理发现一种特殊类型的子宫平滑肌瘤——伴有奇异核的平滑肌瘤(leiomyoma with bizarre nuclei，LBN)，2003年世界卫生组织改称它为非典型性平滑肌瘤，2014年版又恢复了伴有奇异核的平滑肌瘤这一称呼[2]，还称奇异型或多形性平滑肌瘤,约占子宫平滑肌源性肿瘤的1%左右[3]，是一种良性的子宫平滑肌瘤变体，但它有复发、转移甚至恶变的可能。它的发生可能与高水平性激素持续作用下的子宫原发肌瘤有关，也有可能一开始就是怪异的细胞类型[4]。其组织学形态有别于普通平滑肌瘤，临床较为少见，容易被误诊为恶性病变。普遍认为其治疗同普通平滑肌瘤，但远期疗效尚不明确。有复发快、转移、甚至恶变的可能，临床应给予重视，结合病史和相关检查，制定合理的个性化诊疗方案。

1 临床症状

LBN临床表现与普通子宫平滑肌瘤无明显区别，主要症状为月经的改变，如经量增多、经期延长、不规则阴道出血、盆腔包块、腹痛等，月经改变可能带来贫血，肌瘤增大压迫周围脏器也可引起尿频、便秘等症状。也有一些患者没有明显症状，在行超声检查时才发现子宫肌瘤。

2 发病机制

目前关于LBN的具体发病机制仍然处于探索状态，它与普通子宫肌瘤的发病机制具有共性。现普遍认为LBN是细胞周期调控异常导致[5]。LBN的主要发病机制如下：① 子宫肌瘤是激素依赖性疾病，肌瘤细胞中高水平的雌激素受体与雌激素大量结合，导致局部高雌激素，最终可能引起肌瘤细胞不断增生[6]。② 分子生物学研究则提示平滑肌瘤形成是由于干细胞突变所导致的。在细胞增殖、分化活跃的过程中，出现富细胞、核异形、多核等怪异细胞现象，也由此形成了子宫平滑肌瘤的一组亚型[7-8]。③ LBN的发生可能与富马酸水合酶(fumarate hydratase，FH)基因改变或突变相关，Zhang Q等[9]研究77例诊断为LBN的标本，发现51%具有FH基因改变，其中21%存在FH基因突变。且相较于中介体复合物亚基12(MED12)突变和高迁移族蛋白A(HMGA)的亚型HMGA2蛋白的过度表达，在LBN中更常见FH基因突变[10]，尤其在I型LBN中更常见[11]。Gregová M等[12]研究同样认为FH基因突变与LBN发病相关。但FH基因突变作用于LBN的发病机制仍是未知的。④ 在LBN中可以发现在子宫平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)中常见的一些分子变化，两者在TP531、MED12和染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome，PTEN)等基因中具有相似的突变频率，基于此有学者提出LBN和LMS可能有相同的发病机制，甚至LBN有可能是LMS的前体病变[13-15]。⑤ 年龄、遗传、种族、内源性或外源性的激素刺激，肥胖和生活方式等都会对子宫肌瘤的发病产生影响[16]。

3 病理特征

LBN在临床表现和体征上与典型的子宫平滑肌瘤有很大相似性，仅依靠术前检查难以准确诊断，故病理是诊断LBN最重要的一环。

3.1 大体标本

LBN大体与典型平滑肌瘤类似。边界清楚，质地较子宫肌层硬，肌瘤长大或融合时表现为不规则状，切面灰黄色。

3.2 组织学特征

组织学诊断要点可概括为：细胞表现为圆形、椭圆形或多边形等多种怪异形状，可仅灶状出现也可呈弥漫状分布，与典型平滑肌瘤以梭形细胞为主相异。部分区域可呈现富于细胞[17]，但细胞呈现异型性，胞核嗜酸而大，染色深，多核，但其核分裂像较少，通常少于2/10 高倍视野，未见肿瘤坏死细胞[3,18-20]。Ubago JM等[11]进一步分析60例LBN病例的细胞学特征，发现其可以根据核特征分为2型。I型核为圆形或椭圆形，核膜清晰，核仁突出；II型LBN核长或为纺锤状，核膜不规则，核仁不明显，且I型核异型弥漫样分布，而II型则多局灶样出现。部分学者认为在诊断LBN的时候，应排除一些恶性的形态学标准，如高有丝分裂速率、肿瘤细胞坏死等情况[19,21]。由此可见LBN的组织学存在非典型特征，在诊断时需谨慎，以免误诊。

3.3 免疫组化

为了提高诊断的准确性，可以借助免疫组化帮助鉴别诊断。虽然LMS和LBN中存在明显的重叠染色模式，缺乏绝对特异性，但二者也存在差异。p16和p53一般在LMS中有高表达性，在LBN中则较低[2,22]。Ki-67可以评估组织或细胞的增殖活性，LMS在Ki-67中的高表达水平明显有别于在LBN中的低水平[23]。有学者通过研究发现LMS中磷酸化组蛋白H3的高表达和孕激素受体低表达也与LBN有显著区别[24]。运用免疫组化辅助鉴别诊断LBN，可以评估疾病恶性程度，预估治疗效果，并为术后管理提供参考。

4 鉴别

4.1 与子宫平滑肌肉瘤鉴别

由于LBN奇异的组织形态与恶性病变之间存在形态重叠，早期对其认识的不足，容易误诊为LMS。因此二者需在病理上仔细鉴别，以免误诊而过度治疗。LMS弥漫性生长，无明显边界，肿瘤体积较大，典型者大体切面质软，呈鱼肉状或豆腐渣样。镜下观细胞形态各异，除核异型性表现明显之外，亦有高核分裂象，通常>15/10高倍视野，可有瘤细胞凝固性坏死[25]。细胞异型性和核分裂象是鉴别LBN和LMS的要点，边缘和凝固性坏死等因素也应纳入考量[26]。因此，LBN的诊断应强调扩大取样范围，并重视对其边缘位置的观察，以确保诊断的准确性[23,27-28]。除此之外，病史也不可忽视，服用大量黄体酮或妊娠期也可引起肌瘤变性，出现类似的奇异细胞，但多是局限性的，此时不能诊断为LBN。

4.2 与其他特殊类型子宫肌瘤鉴别

LBN因细胞异型性并伴有多核或巨核细胞存在为特点，故还应与以下几种特殊类型子宫肌瘤相鉴别。

4.2.1 富于细胞型子宫平滑肌瘤(cellular leiomyoma,CL) CL是发病率最高的特殊类型子宫肌瘤。Taran FA等[29]的研究发现CL患者中较少合并子宫内膜异位症和子宫腺肌病。大体观上CL质地较软，边界清楚，难以与LBN进行区分。组织学上CL的细胞大小形态相仿，核染色质小。细胞密度明显增加，但这种对细胞密度明显增加的认知尚无统一标准，诊断中存在较强主观性。细胞异型性少见，核分裂像大约在1～4个/10高倍视野。当CL中出现重度细胞异型性时，需警惕恶变可能[30-31]。

4.2.2 卒中性平滑肌瘤(apoplectic leiomyoma,AL) 即出血性富于细胞型平滑肌瘤(hemorrhagic cellular leiomyoma),它的发生可能与孕激素的使用相关。AL增长迅速，肌瘤可发生破裂，引起急腹症或大出血[32]。其质地较软，颜色偏红，与周围组织分界不清楚。镜下检查通常显示多个星状或卵圆状的出血或坏死灶，其周围细胞丰富，中央出血、坏死或透明化。细胞体积较小，形态多样，具有嗜酸性细胞质，核分裂增加，可达14/10高倍视野，但未见明显细胞异型性[18,33]。

4.2.3 核分裂活跃型平滑肌瘤 (mitotically active leiomyoma,ML) 顾名思义，核分裂核数是诊断该类平滑肌瘤的一个重要因素。现普遍认为当普通平滑肌瘤镜下核分裂像达5～20个/10 高倍视野时，可诊断为ML[34]。但核分裂并非金标准，它受月经周期及外源性激素的影响，因此诊断需要综合分析[35]。并且ML无明显细胞异型性，不见凝固性坏死，亦无肿瘤边缘浸润[18]。

4.2.4 上皮样平滑肌瘤 (epithelioid leiomyoma，EL) 肉眼观较典型平滑肌瘤质地偏软，色灰黄或黄。镜下观细胞为圆形或多角形类似上皮细胞，而不再是梭形[36]。EL以良性为主，核分裂象一般在0～1/10高倍视野，当其核分裂象增加，并出现细胞异型性时，其恶变潜能较其他类型子宫肌瘤更大[37]。若核分裂象>5/10高倍视野则诊断为EL[3]。

5 治疗

5.1 手术治疗

1994年世界卫生组织将包括LBN在内的特殊类型子宫平滑肌瘤归为良性[18]，表明LBN的治疗方式可参考普通子宫平滑肌瘤，以手术治疗为主，无需术后放化疗，但应重视术后随访。

5.1.1 手术途径 手术治疗可选择开腹、腹腔镜、宫腔镜和经阴道等多种手术途径，具体手术途径的选择既需要权衡患者病情，以尽可能减少手术损伤，又需要考虑施术者对相关术式的经验，以保证手术的质量。经腹腔镜和经阴道属微创手术，相较于开腹手术，具有手术创伤小、疼痛程度较轻、术后恢复快等优势，临床应用广泛，但其对患者腹腔内环境和病灶要求较高，某种程度上增加了手术难度，需要结合患者的病史及相关检查，尤其肌瘤生长位置和数目、大小应仔细评估，尽可能完整挖除子宫肌瘤，以减少后患。

5.1.2 手术方式 手术方式包括开腹、经腹腔镜、经阴道行子宫肌瘤剔除术或子宫(次)全切除术。目前尚无证据表明确诊LBN就必须行子宫切除术[38]。对于有生育要求的女性而言，选择子宫肌瘤剔除术是安全的，甚至经腹腔镜切除LBN亦是可行的[39-40]。Croce S等[41]通过随访59例LBN患者(平均随访6年，行子宫肌瘤剔除术的患者随访时间为6.3年)没有观察到复发病例。但子宫肌瘤剔除术易导致肌瘤残留，增加局部复发率，尤其是若选择经腹腔镜剔除子宫肌瘤，使用旋切器更可能导致病变组织在腹腔内播散，良性组织播散更为常见[42]，并可能引起子宫内膜异位症[43]。因此术中使用旋切器时应慎重。子宫肌瘤的数目和大小也会影响手术效果。对特殊类型的子宫肌瘤而言，腔镜术后肌瘤的复发率与肌瘤大小和数目呈正相关[44-45]。研究表明复发次数的增加会带来恶化程度递增和复发时间的缩短，甚至有发展为LMS的可能性[18]。尽管LBN被划分入良性范围，但许多文献仍指出它区别于普通平滑肌瘤，有晚期复发、生长迅速等恶性潜能，而又不同于LMS，它以局部复发为主。国内外不乏关于子宫肌瘤剔除甚至是子宫切除术后仍有肌瘤复发、转移甚至是全身播散的案例。因此，具备手术指征者，如有生育要求或者期望保留子宫，首选子宫肌瘤剔除术。确诊为LBN者要加强随访，若存在肌瘤残留时更要重视随访。反之，如果没有生育要求，子宫切除术仍应当是LBN患者的首选治疗方式[34,46]，才更有可能获取远期利益。手术方式的选择应当慎重，术前详细询问患者病史，了解其年龄和生育需求，通过多种辅助检查手段尽可能全面认识肌瘤的大小、数目、位置和性质以综合判断，全面评估手术价值，制定个体化治疗方案。

5.2 其他微无创手术或局部治疗

子宫肌瘤的治疗还可选择子宫动脉栓塞术、高强度超声聚焦、射频消融等方式。虽然有研究证明这些方式对缩小子宫肌瘤体积甚至消除子宫肌瘤有效且没有严重并发症[47-48]，但由于在治疗过程中缺乏病理诊断环节，不能判断肌瘤类型，因此用其治疗LBN的疗效和风险尚无定论。

5.3 药物治疗

手术治疗是首选治疗方式，可配合促性腺激素释放激素激动剂、选择性孕激素受体拮抗剂、左炔诺孕酮宫内缓释系统等药物缩小子宫肌瘤体积和改善临床症状。

6 治疗及随访

LBN最初被认为是复发率低的非典型性平滑肌瘤[49]。普遍认为LBN是子宫平滑肌瘤的一个良性变体，罕见复发，即使复发也不会威胁患者的生存[22]。Ly A等[46]随访51例因LBN行手术治疗的患者(平均随访42个月，最短0.3个月，最长121.8个月)，在34例行子宫切除术患者中发现1例腹膜复发LBN(术后随访至87.5月)；17例行子宫肌瘤剔除术的患者中有2例后来行子宫切除术，并发现残留的LBN；1例因复发性LBN再次行肌瘤剔除术，术后成功妊娠2次。基于此，他们认为LBN在腹腔内复发率低(1/34，<2%)，远处转移的风险更是可以忽略。也有学者在随访中发现2例LBN术后复发，并被确诊为“不能确定恶性潜能的子宫肌瘤”[50]。亦有15年后肌瘤在直肠复发，确诊为LMS的案例被报道[7]。因此LBN应当被认为是低恶性潜力的肿瘤，要强调随访[51]。

7 结语

综上，LBN的发病率虽然较低，但其恶性潜能不应被忽视，尤其针对反复复发的LBN，我们应重视随访。同时需加强对包括LBN在内的一些特殊类型子宫肌瘤的认识，减少误诊，避免过度治疗。目前针对LBN，主要的治疗方式仍是手术治疗，但具体的手术方案还需要结合患者病史充分考量制定个性化方案，在保证治疗效果的前提下，尽可能提高患者的生活质量。目前关于LBN的国内外研究有限，其发病机制、治疗指南、管理方式都还有待更新，这也是今后的研究方向。