脑小血管病与同型半胱氨酸及胱抑素C的相关性研究

文/朱艳青，邵恒，武绍远，钟静玫，陈辉

脑小血管病（CSVD）是由于多种病因共同作用下引起颅内小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管发生病变，导致最终出现一系列病理学、神经影像学改变及认知功能障碍等的临床综合征。主要影像学特征包括近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、推测为血管源性的腔隙（lacune of presumed vascular origin）、推测为血管源性的脑白质高信号（white matter hyperintensities of presumed vascular origin，WMH），脑 微 出 血（micro brain hemorrhage，CMBs）、血管周围间隙（perivascular space，PVS）和脑萎缩。随着影像学技术不断发展，脑小血管病的检出率也越来越高。研究表明，脑小血管病发病率的升高显著增加脑卒中患者的致残率和致死率，同时脑小血管病与血管性认知功能障碍、抑郁具有一定的相关性，因此，早期识别脑小血管病的危险因素并给予干预具有重要临床意义。本文旨在通过观察CSVD患者Hcy、CysC水平的变化，探讨Hcy、CysC与CSVD的相关性及Hcy、CysC在CSVD中可能的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择云南省第一人民医院临床心理科2016年5月～2018年9月住院治疗的68例脑小血管病患者为观察组。纳入标准：参考《中国脑小血管病诊治专家共识2021》对于存在有血管疾病危险因素、家族史或临床上出现认知障碍、步态异常、二便障碍以及情感障碍的患者完善头MRI+SWI检查，通过头MRI+SWI检查明确患者有近期皮质下小梗死、腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。排除标准:①大血管病变，炎症、肿瘤及中毒等因素导致的脑白质病变。②合并心、肝、肾等脏器功能不全。35例健康体检者为对照组，排除有肝、肾功能不全，心血管疾病和其他脏器病变者。观察组中男38例，女30例，年龄53～78岁，平均(65.37±10.75)岁。对照组中男19例，女16例，年龄55～74岁，平均(64.46±9.89)岁。两组在性别、年龄等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对所有受试者在早晨取空腹静脉血5 ml，放入抗凝管中，低温冷藏，离心取血清检测。采用循环酶法测定Hcy浓度，试剂盒由四川迈克生物股份有限公司提供。采用胶乳免疫比浊法测定CysC浓度，试剂盒由美国雅培公司提供。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、总胆固醇等相关危险因素间的比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清Hcy、CysC水平的比较

观察组Hcy、CysC浓度分别为(18．97±6.12)umol/L、（0.94±0.17）mg/L，高于对照组的(11.53±4.26)umol/L、（0.78±0.15）mg/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组血清Hcy、CysC水平的比较()

3 讨论

脑小血管病是目前临床工作中比较常见的一种脑血管疾病，起病较为隐匿，症状不易早期识别，随着影像学技术的不断发展，脑小血管病的早期诊断率也大幅提高。通过研究发现，脑小血管病与情感障碍和认知障碍有一定的相关性，而且脑小血管病与脑卒中有明确的相关性，对脑小血管病早期识别，尤其是对脑小血管病危险因素的识别，对疾病的治疗和预防有很重要的指导意义。

血清同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫非必需氨基酸。目前研究同型半胱氨酸可能通过以下几种机制参与CSVD的发生和发展：（1）Hcy可能通过氧化应激作用导致血管内皮功能障碍、蛋白质功能改变、激活炎性反应促进动脉粥样硬化并导致脑卒中的发生；（2）Hcy通过作用于基质金属蛋白酶9，γ-氨基丁酸受体A及N-甲基-D-天冬氨酸受体，导致血脑屏障的破坏；（3）Hcy水平升高导致内皮型一氧化氮合酶失活，减少血管舒张因子NO的生成导致血管舒张功能障碍，进而引起慢性弥漫性低灌注，最终导致脑白质和腔隙的发展；（4）Hcy水平升高使得血管内皮受损，血管周围有毒物质外渗并被清除，导致WML、CMBs或EPVS的产生；（5）Hcy升高可通过氧化应激损伤、DNA损伤、NMDA受体表达上调等多种神经毒性作用导致钙稳态失衡，线粒体功能障碍，过度激活神经元自噬和凋亡，从而导致认知障碍的发生；（6）Hcy升高可上调血管内皮细胞黏附因子，造成脂质代谢紊乱，从而促进泡沫细胞及动脉斑块形成。本研究中脑小血管病组和健康对照组在年龄、性别、吸烟史、饮酒史及高血压、糖尿病病史，总胆固醇水平等相关病史之间的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。脑小血管病组与健康对照组Hcy水平比较，脑小血管病组Hcy水平高于对照组，两组比较有统计学意义（P＜0.05）。研究结果表明Hcy与脑小血管病明确相关，Hcy水平升高作为脑小血管病的危险因素之一，临床工作中通过干预Hcy的水平，可预防脑小血管病的发病。

由于脑和肾脏的血管床均为终末血管,受较高的血流阻力,所以两者的病理损伤过程也极其相似。研究表明，肾脏功能恶化与脑小血管疾病有关，在磁共振成像（MRI）上可能表现为脑白质病变（WML），腔隙和脑微出血。胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，胱抑素C是反映肾小球滤过功能(glomerular filtration rate GFR)的一个较为稳定、可靠、灵敏的血清学指标，被认为是新型且更准确地肾功能标记物。胱抑素C作为一种重要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂、β淀粉样蛋白沉积调节因子及炎症相关蛋白参与脑小血管病的病理生理过程，包括脑小血管发生纤维透明样变性、微动脉瘤形成和脑小血管淀粉样变性，脑的这些微血管病变可以导致脑出血、脑梗死和脑白质变性。有研究表明，血浆胱抑素C水平的升高导致发生CSVD包括脑白质病变、腔隙和脑微出血的风险增加。本研究中脑小血管病组与健康对照组CysC水平比较，脑小血管病组高于对照组，两组比较有统计学意义（P＜0.05），同样也证实了CysC与CSVD具有相关性，说明CysC参与了脑小血管病的发病过程。通过对CSVD的危险因素CysC的早期干预，对脑小血管疾病发病有预防作用。

脑小血管病症状隐匿，危害性大，对脑小血管病早期识别及干预意义重大。通过研究发现，Hcy和CysC与脑小血管病具有明显相关性，Hcy和CysC水平升高是脑小血管病的危险因素。临床工作中作为脑小血管病早期筛选指标之一的血清Hcy、CysC等相关指标检验条件要求不高，获取简单，通常很多基层医院都可以开展，可操作性及实用性较强，有助于我们对脑小血管病进行早期干预，从而预防脑小血管病的发病，改善患者预后。