保乳术后放疗中钛夹动度与乳腺大小及钛夹位置的相关性

罗娇娇，彭海燕，罗焕丽，周宪，曾晓华，靳富

1.重庆大学附属肿瘤医院肿瘤放射治疗中心，重庆 400030；2.重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心，重庆 400030

前言

保乳术后再进行放疗已被确立为早期乳腺癌的有效治疗方法，可以使患者5年局部控制率增加19%［1-2］。然而，因为乳腺位置和形态易受呼吸运动、摆位误差等影响［3-5］，所以采用术中植入钛夹，以期能准确标记瘤床位置，提高放疗靶区的准确性［6］。前期虽有研究利用植入手术夹标记乳腺动度，但大多仅是常规分析乳腺的平均运动范围［7-8］。钟仁明等［9］提出钛夹在放疗过程中存在较大的位移，与乳腺体积、乳腺厚度无明显相关，但该研究并未将临床靶区分4个象限对钛夹位移分别进行分析，也没有对钛夹位移与乳腺大小、钛夹位置之间的关联性做量化分析。为了更精确地分析钛夹在腹、背、头、脚、左、右这6个方向的动度以及相关影响因素，本研究利用术中植入钛夹，以瘤床质心为原点划分象限，分析乳腺在4个象限内的运动范围，并探究钛夹动度与乳腺大小、钛夹位置之间的关系，为患者临床靶区（Clinical Target Volume, CTV）个体化外扩计划靶区（Planning Target Volume,PTV）提供参考。

1 材料与方法

1.1 患者资料

随机选取2020年1～7月重庆大学附属肿瘤医院收治的乳腺癌保乳术后放疗患者15 例，其中左乳腺癌7 例，右乳腺癌8 例，均为女性，平均年龄43 岁（中位数44 岁，范围23～56 岁）。乳腺基底面直径（D）均值为19.72 cm（中位数19.41 cm，范围17.32～22.53 cm），乳高轴（H）均值为4.79 cm（中位数4.63 cm，范围3.58～6.82 cm），D×H均值为95.26 cm2（中位数90.71 cm2，范围66.69～148.70 cm2）。患者病理分期均为I～II 期，其中I 期6 例，II 期9 例，均经过病理组织学或细胞学证实无远处转移。由资深物理师制定调强放疗计划，采用50 Gy/25 F，在Varian IX 直线加速器治疗传输。所有患者均知情同意。

1.2 钛夹放置与体位固定

每名患者术中均植入钛夹5个：4个放射状（上下左右），1 个在深层基底部；钛夹大小统一为2 mm。所有患者均采用自由呼吸下的仰卧位热塑体膜固定，治疗时首先基于室内激光和患者热塑体膜上的标记线进行摆位，然后采用Varian 机载CBCT 影像系统验证摆位，曝光条件75 kV、200 mA、25 ms。影像验证每周两次，共采集10次CBCT图像。

1.3 乳腺大小和钛夹位置的量化

基于Varian Eclipse 三维治疗计划系统，在定位CT 横断面图像上找到气管分叉层面，将辅助线的水平线移动到气管腔中心，垂直线移动至与体中线重合，然后测量辅助线与患者正中、侧边皮肤交点之间的距离作为乳腺基底面直径（D），再从乳腺最高点作垂线到D，其垂直距离作为乳高轴（H），用D、H 以及D×H 来衡量乳腺大小［10］（图1），用mD、mH、mD×H分别表示D、H和D×H的中位数。

图1 乳腺基底面直径（D）和乳高轴（H）Figure 1 Basal surface diameter(D)and breast height axis(H)of the mammary gland

钛夹位置的确定：利用Varian Eclipse 三维治疗计划系统自有的功能，找到瘤床（GTVtb）的质心，并以该质心为原点将CTV 分为4 个象限，其中一象限位于质心的内侧（靠近体正中线）、头侧，二象限位于质心的外侧、头侧，三象限位于质心的外侧、脚侧，四象限位于质心的内侧、脚侧。记录钛夹所处的象限位置，随后将辅助线移动至CTV 最内、最前、最上侧，对应的坐标值依次记为（x0,y0,z0），再将辅助线移动至钛夹中心处，此时钛夹的坐标值记为（x1,y1,z1）。（x1-x0,y1-y0,z1-z0）则表示钛夹和CTV最内、最前、最上侧的距离，分别记为DSLR、DSAP、DSSI。

1.4 钛夹动度的矢量计算

在Varian Eclipse三维治疗计划系统中，采用2种不同的配准方式将患者CT和CBCT图像进行离线匹配，匹配时层厚层间距均为2 mm，且都不加旋转。第一种配准方式以靶区附近的椎体为准，进行离线匹配，并记录匹配后在左右（Left-Right, LR）、腹背（Anterior-Posterior,AP）和头脚（Superior-Inferior, SI）方向上的误差值，该误差值主要来源于治疗师分次间的摆位差异。第二种配准方式以靶区附近的胸壁为准，将患者CT和CBCT图像进行离线匹配，记录匹配后各方向上的误差值，该误差值是由呼吸运动、治疗师摆位差异、乳腺软组织移位等多个因素所致的综合误差。然后，利用辅助线分别读出钛夹在定位CT和CBCT中于LR、AP、SI方向上的坐标值，依次记为（x′0,y′0,z′0）和（x′1,y′1,z′1）。（x′0-x′1,y′0-y′1,z′0-z′1）则分别得到钛夹的LR、AP 和SI 位移，再将其与以胸壁为准进行匹配的误差值对应矢量相加，得到以钛夹为参考进行匹配后的LR、AP和SI误差。

因临床实际工作中，不同治疗师、同一治疗师在各分次间的摆位准确性并不一致，所以为尽可能地减少人为摆位差异的影响，本研究将上述以钛夹为准匹配的误差值和以椎体为准匹配的误差值，对应矢量相减，得到放疗过程中因呼吸运动、乳腺软组织移位等因素造成的钛夹动度，依次记为MLR、MAP和MSI。其中，钛夹往患者右侧、腹侧和脚侧移位为正（+）。

1.5 数据分析

每个钛夹在每次CBCT 上的动度分“左、右、腹、背、头、脚”方向进行记录，并根据Van Herk［11］的外扩边界公式，计算CTV 到PTV 在6 个方向的外扩范围。采用Origin9.0 分别对各象限内钛夹的MLR、MAP、MSI，与D、H、D×H、DSLR、DSAP、DSSI进行相关性分析。

2 结果

2.1 分次间钛夹动度

因钛夹在术腔缝合过程中会有不同程度的融合以及CBCT运行情况的限制，本研究纳入的钛夹总计39个（一象限19个，二象限6个，三象限3个，四象限11个），共采集372 组钛夹动度数据。MLR、MAP和MSI依次为（2.2±3.0）mm（范围-8.9～10.9 mm）、（-1.1±3.6）mm（范围-12.0～10.0 mm）、（0.8±4.7）mm（范围-12.0～15.0 mm），其具体分布见图2。钛夹在LR、AP、SI方向的动度符合正态分布，依据高斯曲线计算可得，MLR有59.1%分布在0～5 mm，22.5%分布在-5～0 mm；MAP有33.3%分布在0～5 mm，48.2%分布在-5～0 mm；MSI有38.1%分布在0～5 mm，32.3%分布在-5～0 mm。MLR、MAP和MSI都较集中地分布在-5～5 mm；钛夹动度具有各向异性，其中在LR方向上更倾向于往右侧移动，在AP方向上倾向于往背侧移动，在SI方向上倾向于往脚侧移动。

图2 钛夹动度分布Figure 2 Mobility distribution of titanium clips

根据Van Herk［11］的外扩边界公式2.5Σ＋0.7σ，系统误差Σ是每位患者每个钛夹动度平均值的标准差，随机误差σ 是每位患者每个钛夹动度标准差的均方根。系统误差Σ 在左、右、腹、背、头、脚方向分别为1.7、2.2、2.0、2.4、2.9、3.0 mm，随机误差σ 分别为2.4、4.0、3.2、4.0、4.7、4.7 mm。依此计算得出CTV 到PTV在右侧、左侧、背侧、腹侧、脚侧和头侧的外扩范围分别为8.3、5.9、8.8、7.2、10.9、10.5 mm。

2.2 钛夹动度与乳腺大小的相关性

D、H、D×H 与患侧乳腺的CTV 体积显著正相关（r=0.62,0.81,0.83）。在同一象限内，MLR、MAP、MSI与D、H、D×H 之间的相关性分析结果见表1，因本研究位于二、三象限的钛夹数较少，故不纳入分析。一象限内，mD=19.53 cm，mH=4.98 cm，mD×H=99.89 cm2；四象限内，mD=19.41 cm，mH=4.41 cm，mD×H=90.71 cm2。位于一象限内的钛夹，当D＜mD、H＜mH、D×H＜mD×H时，MAP和D、H、D×H 均显著正相关，r值分别为0.517、0.691 和0.805（P＜0.05）；而位于四象限内的钛夹，仅当D≥mD时，MSI和D 呈强正相关，r值为0.668（P＜0.05）。

2.3 钛夹动度与钛夹位置的相关性

当D＜mD、H＜mH、D×H＜mD×H时，MLR、MAP、MSI和DSLR、DSAP、DSSI在一、四象限内的关联性分析共有54组，拟合较好的有25 组（R2＞0.5），图3 仅展示了最具代表性的8 组（一象限，D×H＜mD×H）。一象限内，MSI和DSAP、DSLR均呈强线性正相关，MSI和DSAP线性拟合的r（R2）值在D、H、D×H 分类下依次为0.82（0.62）、0.88（0.74）、0.94（0.87），均大于和DSLR［r（R2）=0.77（0.53）、0.86（0.68）、0.91（0.80）］的线性拟合优度；MLR、MAP均和DSLR、DSAP、DSSI呈强线性正相关，MLR与DSLR、DSAP线性拟合的r（R2）值在D 分类下依次为0.88（0.74）、0.88（0.75），在D×H 分类下为0.94（0.87）、0.94（0.86），均大于MAP与DSLR、DSAP在同分类下的拟合优度［r（R2）=0.83（0.64）、0.84（0.67）；0.87（0.76）、0.91（0.80）］，但在和DSSI的拟合分析中，MLR的拟合优度却小于MAP［D 分类下：r（R2）=0.91（0.82）vs0.93（0.84）；D×H 分类下：0.91（0.80）vs0.92（0.83）］。四象限内，MAP和DSLR、MSI和DSAP均呈强线性负相关，其r（R2）值在H 分类下为-0.96（0.91）、-0.95（0.87），在D×H 分类下为-0.96（0.91）、-0.95（0.87）；而MLR和DSLR呈强线性正相关，r（R2）值在H、D×H 分类下为0.91（0.77）、0.91（0.77）。

表1 钛夹动度和乳腺大小之间的相关性（r值）Table1 Correlations between titanium clip mobility and breast size(r value)

图3 钛夹动度和钛夹位置的拟合分析（一象限，D×H＜mD×H，mD×H=99.89 cm2）Figure 3 Fitting analysis of the mobility and the positions of titanium clips(in the first quadrant,D×H＜mD×H,mD×H=99.89 cm2)

当D≥mD、H≥mH、D×H≥mD×H时，MLR、MAP、MSI和DSLR、DSAP、DSSI的关联性分析见图4。一象限内，钛夹仅MSI和DSSI呈强线性负相关，r（R2）值在H、D×H分类下为-0.77（0.55）、-0.89（0.77）；四象限内，只有MAP和DSSI呈强线性负相关，r（R2）值在D 分类下为-0.91（0.76）。

在不同乳腺大小分类下，各象限内钛夹动度和钛夹位置拟合分析的R2值见表2。一象限内，对于MLR、MAP同DSLR、DSAP、DSSI间的线性拟合，D×H 分类最优（R2＞0.7），D 分类次之（R2＞0.6）；对于MSI同DSLR、DSAP、DSSI间的线性拟合，仍以D×H 分类最优（R2＞0.8），H 分类次之（R2＞0.6）。而在四象限内，对于MLR、MAP、MSI同DSLR、DSAP、DSSI间的线性拟合，H和D×H 分类下的R2值均大于0.7，优于D 分类。因此，D×H更适用于为乳腺大小的分类。

3 讨论

保乳术后再进行全乳体外放疗可达到和根治术相同的局部控制率［12］。对乳腺或胸壁使用调强放疗不仅可以增加靶区剂量的均匀性，还可以减少周围正常组织的剂量，尤其是对于心脏和冠状动脉的副作用，但需严格控制靶体积的覆盖范围［1,13］。术中植入钛夹可提高肿瘤床定位的准确性［14-15］，但乳腺是由脂肪组成，没有外壁或内隔，钛夹可在脂肪组织内移位，并受呼吸运动、摆位误差、象限位置和血清肿等多种因素影响［5,15］。因此，研究钛夹的动度并确定适当的边缘补偿是很有必要的。本研究首次将临床靶区分为4个象限，分别对各象限内的钛夹动度及其与乳腺大小、钛夹位置间的关联性进行量化分析。

图4 钛夹动度和钛夹位置的拟合分析（D≥mD，H≥mH，D×H≥mD×H）Figure 4 Fitting analysis of the mobility and the positions of titanium clips(D≥mD,H≥mH,D×H≥mD×H)

表2 钛夹动度和钛夹位置的拟合优度（R2值）Table 2 Goodness of fit between the mobility and the positions of titanium clips (R2 value)

钛夹的位置变化主要是分次间位移，而分次内误差小［4］。Harris 等［8］认为，钛夹分次间动度在LR、AP、SI 方向上的系统误差Σ 分别为3.0、2.7、3.8 mm，最大值发生在SI 方向上，相应的PTV 外扩范围为10.2 mm，与本研究的10.9 mm 基本一致。但本研究中钛夹动度在LR、AP、SI 方向的系统误差，依次为3.0、3.6、4.7 mm，在AP 和SI方向上均大于Harris 等［8］的结果，考虑是由于采用不同的成像技术和不同的体位固定方式而造成。Harris等［8］使用2D成像技术，受限于钛夹的可见性，相较于本研究使用的CBCT技术，会低估钛夹的移位。再者，本研究采用热塑体膜固定，体膜限制时会造成额外的乳腺形变，从而导致钛夹移位。本研究中入组患者的钛夹在LR 方向上均倾向于往右侧移动，在AP 方向上倾向于往背侧移动，SI方向上倾向于往脚侧移动。Yue等［16］在SI方向上提出相同的位置变异性，但在LR 方向上，Yue等［16］认为钛夹在右乳腺癌中倾向于往右侧移动，左乳腺癌中倾向于往左侧移动，与本研究不一致，考虑是本研究入组患者均平躺在体板上固定，较之倾斜的乳腺托架受重力影响更小，且入组的左乳腺癌患者乳腺普遍较小，减小了靶区因重力而被拉向左侧的可能性。另外，肿瘤腔的基线漂移是导致钛夹倾向性移位的原因之一，基线大多朝背侧漂移，大小取决于患者特征与肿瘤腔位置［17-18］。

在钛夹动度和乳腺大小的相关性分析中发现：位于一象限内的钛夹，当D＜mD、H＜mH、D×H＜mD×H时，MAP和乳腺大小呈强正相关，但当D≥mD、H≥mH、D×H≥mD×H时，钛夹动度和乳腺大小之间并无明显相关性，原因是乳腺较大的患者，乳腺形变更大［19］，且重力因素会对乳腺三维方向的位移有更大的分散作用［20］，从而增加钛夹动度的不确定性。而四象限内钛夹动度和乳腺大小的相关性整体低于一象限，考虑是四象限内样本数较少，且钛夹位置靠下，更容易受呼吸运动和乳腺因重力下垂的影响。

钛夹动度和钛夹位置的关联性分析发现：当D＜mD、H＜mH、D×H＜mD×H时，对于MLR，在一、四象限内均和DSLR强线性正相关，但和DSAP、DSSI则呈现出不同的规律，主要是因为两者在象限划分时，于LR方向上，一、四象限均位于瘤床质心的内侧，而在AP和SI 方向上，两者却不是位于同一侧。钛夹处于质心的不同侧，这也导致了MSI、MAP在一、四象限内，分别和DSAP、DSLR表现出不同的关联性：其中，一象限内均呈强正相关，而四象限内则呈强负相关。当D≥mD、H≥mH、D×H≥mD×H时，仅在一象限内MSI和DSSI呈强线性负相关，这是由于手臂缺乏良好的固定，患侧手臂的活动可牵拉胸部肌肉引起钛夹位移，而一象限内的钛夹位置更靠近头侧，受到牵拉位移的影响也就越大。

此外，如果手术和放疗之间的时间间隔越短，术后血清肿、纤维化、收缩和液体吸收等会导致切除术腔发生大小、形状的改变并影响钛夹动度［16,21］。根据文献［22］报告，术后14周血清肿基本消失，本研究纳入的病例中仅一例在术后两个多月进行放疗，其余均在5 个月后才进行放疗，因此，血清肿对钛夹动度的影响几乎可以忽略。

目前本研究仍存在以下不足：首先在手术缝合术腔时，部分钛夹会不可避免地出现靠近或融合的现象，在一定程度上增加钛夹之间的差异性；再者，因入组患者的钛夹较集中地分布在一、四象限内（即瘤床质心的内侧）。因此，本研究重点分析了一、四象限内的钛夹动度和影响因素，但鉴于一、四象限内的钛夹在MLR和DSLR间具有相似的规律性，研究还应当考虑象限合并分析的可能性。另外，为了得到更为详细和准确的规律，本研究将已入组患者，总计372 组钛夹动度数据，依据乳腺大小、象限位置进行了细化的分类，所以在部分分类下，数据点较少，但已经显示出一、四象限内的钛夹动度和钛夹位置间存在很明确的线性相关趋势，并且钛夹动度和乳腺大小、象限位置显著相关。因此，下一步的研究将重点补充钛夹位于二、三象限的患者，做进一步的验证。

综上所述，根据钛夹分次间动度，CTV 外扩PTV时，最大外扩边界发生在SI 方向上，可达10.9 mm。一象限内，当D＜19.53 cm、H＜4.98 cm、D×H＜99.89 cm2时，钛夹动度和乳腺大小、钛夹位置均呈显著正相关；四象限内，当D＜19.41 cm、H＜4.41 cm、D×H＜90.71 cm2时，钛夹动度在AP、SI方向上和钛夹位置均呈强负相关，但在LR方向上显著正相关。当D、H和D×H大于等于上述值时，因乳腺轮廓更易发生形变等原因，其钛夹动度的变化也更加复杂和随机。因此，为了提高放疗的准确性，建议临床上采用不均匀外扩CTV的方式得到PTV；对于乳腺较大的患者，应更常规地使用图像引导技术。