西替利嗪辅助沙丁胺醇对支气管哮喘急性发作患儿气道重塑、PDCD5、S1P水平的影响

田文朋,徐炳磊,吕秀敏*

(1.山东省青岛市市立医院儿科，山东 青岛 266000;2.山东省青岛西海岸新区人民医院儿科，山东 青岛 266000)

支气管哮喘是临床常见的慢性呼吸系统疾病，症状主要表现为反复的咳嗽和喘息，若不及时进行干预治疗可发展为慢性阻塞性肺疾病，影响儿童健康成长[1]。支气管哮喘发病机制复杂，现有的研究认为,其是由炎症反应、气道高反应性、细菌感染等多种因素所致的[2]。程序化死亡分子5(programmed death 5，PDCD5)[3]、1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)[4]参与人体的炎症损伤、气道高反应性和呼吸道重塑。支气管哮喘的治疗方案尚未完全统一，多以控制炎症、减轻哮喘发作等为主。沙丁胺醇为选择性β2受体激动剂，可抑制过敏性物质的释放，是治疗支气管哮喘的常用药物[5]。但受限于沙丁胺醇的局部和全身不良反应，部分患者治疗依从性差，且针对支气管哮喘急性发作患儿病情危重，单一的治疗起效较慢，有待进一步的方案优化治疗。西替利嗪是新一代的H1受体拮抗剂，以往研究证实其对哮喘有改善作用[6-7]。本研究旨在探讨西替利嗪辅助沙丁胺醇治疗支气管哮喘急性发作患儿是否存在优越性，以期为临床治疗提供参考。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年7月—2021年1月我院收治的支气管哮喘急性发作患儿200例。按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组100例。对照组男性56例，女性44例，年龄3～12岁，平均(6.42±0.84)岁，病程1～9 d，平均(5.09±0.87)d。研究组男性58例，女性42例，年龄3～11岁，平均(6.28±0.76)岁,病程1～8 d，平均(5.01±0.76)d。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①符合2016年我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》并诊断支气管哮喘[8]；②符合哮喘急性发作期诊断；③年龄3～12岁；④患者及其家属了解本研究，并签署相关知情同意书。排除标准：①对本研究药物过敏者；②伴有可导致气喘或严重呼吸困难的其他疾病；③伴有精神情感障碍；④不配合本研究者。终止观察病例标准：①未按医嘱用药，无法观察临床疗效；②临床资料不全，中途退出或同时参加其他研究。

本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2方法 入院后，经确诊为支气管哮喘后开始给予常规对症处理，包括：抗感染、止咳祛痰、纠正酸碱度平衡及电解质紊乱，必要时予以吸氧处理；同时治疗期间嘱咐患者注意防寒保暖、注意合理饮食。对照组在此基础上给予硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液[上海信谊天平药业有限公司，国药准字H10950357，规格：0.4 mg(按沙丁胺醇计)]治疗，将1 mL沙丁胺醇加入至2.5 mL 0.9%氯化钠溶液中，每次雾化15 min，3次/d。研究组在对照组治疗的基础上联合盐酸西替利嗪片(常州四药制药有限公司，国药准字H20000138，规格：10 mg)治疗，≥6岁10 mg/次，1次/d，<6岁5 mg/次，1次/d。2组患儿均治疗7 d。

1.3观察标准 ①比较2组疗效：治疗7 d后,参考2016年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[8]评价2组患儿的临床疗效。显效：肺部哮鸣音基本消失，哮喘发作基本消失，偶有发作无需药物即可自行缓解;有效：肺部哮鸣音有所改善，哮喘发作较治疗前有所减轻;无效：哮喘临床症状未见改善或加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②比较2组气道重塑相关指标：于治疗前、治疗7 d后清晨取空腹肘静脉血5～6 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝试管中，经4 200 r/min(离心半径9 cm)状态下离心13 min，分离上清液保存于-80 ℃冰箱中待测。选用购自美国IDEXX公司的试剂盒，采用酶联免疫吸附试验检测气道重塑指标：骨桥蛋白(osteopontin，OPN，试剂盒批号：20160316)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF，试剂盒批号：20170123)、基质金属蛋白9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9，试剂盒批号：20180119)、基质金属蛋白水解酶组织抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1，试剂盒批号：20180225)、PDCD5(试剂盒批号：20171225)、S1P(试剂盒批号：20180317)水平。③比较2组不良反应发生情况：治疗期间在每日观察记录表上记录出现的所有不良反应，并及时判断，观察是否需要停药处理，若停药应观察症状是否随停药而缓解。

1.4统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件处理数据。计量资料比较采用独立样本的t检验和配对t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组疗效比较 治疗7 d后，研究组患儿临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较

2.22组患儿气道重塑相关指标比较 治疗前，2组患儿OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组患儿OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P水平均低于治疗前，研究组患儿OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDCD5、S1P水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿气道重塑相关指标比较

2.32组患儿不良反应发生率比较 2组患儿的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患儿不良反应发生率比较

3 讨 论

小儿器官及组织发育不成熟，身体免疫功能低下，呼吸道系统功能不全，易受病原体感染，从而引发支气管哮喘。而支气管哮喘患儿体内气道黏膜中可出现多种细胞因子大量分泌，引起气道重塑[9]。以往的研究结果显示，与气道重塑相关的指标较多，其中以OPN、VEGF、MMP-9、TIMP-1较为多见[10]。OPN是一种蛋白质，能够参与组织修复，自身代谢等功能，主要通过影响胶原沉积来影响气道重塑[11]。VEGF是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可促进细胞增殖，因而在气道重塑中发挥作用[12]。MMP-9、TIMP-1则通过影响血管生成及促进平滑肌增生等方面参与机体的气道重塑[13]。此外，支气管哮喘作为一种炎症性疾病，大量炎性细胞介质浸润气道，导致气道高反应性。PDCD5是一种凋亡调节基因，其水平高表达可促进细胞凋亡。既往的研究证实，支气管哮喘患者中PDCD5水平呈现高表达，PDCD5可能是通过促进外周血炎症细胞如淋巴细胞和嗜酸粒细胞的凋亡，从而发挥抑制炎症反应的作用[14]。S1P是鞘磷脂的代谢产物，参与细胞生长、增殖及分化过程。以往有研究显示，S1P可诱导肥大细胞活化，进而产生大量的炎性介质，导致气道炎症性渗出增加[15]。因此，笔者认为，通过对上述气道重塑相关指标、PDCD5、S1P进行检测，可有效判断疾病进展程度。

沙丁胺醇作为β2受体激动剂，可通过作用于气道平滑肌上的β2受体，从而发挥增强黏膜纤毛运动、舒张支气管平滑肌、促进气道分泌物排出的作用。同时不少研究也已证实，沙丁胺醇可高度抑制炎症因子的大量释放，降低气道炎症反应，发挥良好的抗炎效果，改善支气管哮喘患儿症状[16-17]。基于支气管哮喘发病机制复杂且尚未完全明确，单一的药物治疗并不能获得理想的治疗效果。西替利嗪也是治疗支气管哮喘的常用药物，其主要通过阻止气道靶细胞膜组胺受体激活，来抑制支气管平滑肌痉挛，从改善患儿喘息、咳嗽症状；同时西替利嗪可以通过抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞对气道的炎症浸润，减轻气道炎症损伤，阻止支气管哮喘的疾病进展[18]。本研究结果显示，相对于单纯的沙丁胺醇治疗，西替利嗪辅助沙丁胺醇治疗可有效抑制患儿气道重塑，降低PDCD5、S1P水平，可获得更好的疗效，主要是两者作用机制不同，联用能够产生更好的抗炎、抗感染等协同作用，表现为沙丁胺醇可促使糖皮质激素受体迅速转移至细胞核，从而提高西替利嗪的药物治疗效果；而西替利嗪又可提升沙丁胺醇对平滑肌细胞β2受体的反应性，从而抑制气道重塑，发挥更好的抗炎效果。王敏等[19-20]的研究指出，西替利嗪可通过抑制嗜酸粒细胞和肥大细胞脱颗粒的趋化，直接下调S1P水平。本研究结果部分结论与之相符。另外，本研究结果显示，治疗期间2组患儿不良反应发生率差异无统计学意义，可见该治疗方案安全性较高。

综上所述，西替利嗪辅助沙丁胺醇治疗支气管哮喘急性发作患儿，可有效抑制气道重塑，降低PDCD5、S1P水平，是一种安全可靠的治疗方案。本研究的不足之处在于为单中心研究，数据量偏少，且未观察患儿远期预后及复发情况，有关该联合方案的疗效稳定性仍有待进一步的探讨。