磁共振波谱测量下的精神分裂症高危人群脑内谷氨酸水平Meta分析

王 强，周 爽，冯 玥，任会鹏

(河北医科大学第一医院精神卫生中心，河北 石家庄 050031)

精神分裂症是一种成年早期发病的神经发育性障碍，也是全球残疾的主要原因[1]。有研究表明，对于精神分裂症患者来说，早期干预可以更好的改善患者预后和社会功能[2]。因此，很多人关注于精神分裂症高风险人群的研究，这类人群主要包括两类，一是临床高危险人群或超高危险人群，该人群以轻微阳性症状或短暂症状表现为主，二是遗传高危险人群，即精神分裂症患者的父母、兄弟姐妹、子女，该人群也称精神分裂症的一级亲属。既往有Meta分析显示，大脑谷氨酸(glutamate，Glu)能的异常是精神分裂症主要神经生化改变之一[3-4]。精神分裂症的Glu假说认为，脑内的Glu能途径紊乱和Glu受体信号传导障碍与精神分裂症的发病有关，是精神分裂症的病理生理机制多巴胺假说的补充理论[5]。也有研究表明，Glu受体拮抗剂如苯环己哌啶可在正常受试者身上引起精神病性症状[6]，这为Glu假说提供了证据。而精神分裂症高风险阶段的脑内Glu是否已经出现异常成为近年来研究人员更为关注的问题，因为这为精神分裂症的早期诊断和预防提供了新的思路。而目前关于精神分裂症高风险阶段的Glu的研究结果也尚存争议。磁共振波谱成像技术是一种可以无创性测量大脑中代谢物浓度的成像方法，是目前测量脑内Glu浓度的主要方法。大多数有活性的Glu来源于谷氨酰胺，而在较低电场强度下，由于结构相似，Glu和谷氨酰胺很难被分离出来，也因此合称为Glu类化合物(glutamine，Glx=Glu+谷氨酰胺)。随着高场强核磁的应用，即3T及以上场强可以更容易分离出Glu和谷氨酰胺。因此，本研究的目的是对精神分裂症高危人群在磁共振波普的测量下Glu和Glx的浓度进行Meta分析，以评估Glu浓度对精神分裂症风险人群的识别作用。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索从建库至2020年10月31日，中文和英文发表的相关文献。英文检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库；中文检索SinoMed、中国知网、万方数据库。英文检索题目/摘要:①Schizophrenia/Psychosis;②Ultra high risk/Genetic high risk/Clinical high risk/High risk/Prodrome；③Glutamate/Glutamine/Neurotransmitter;④MRS/Magnetic resonance spectroscopy/1H-MRS。中文检索关键词：①精神分裂症/精神病；②磁共振波谱/磁共振。分别对以上的英文数据库①②③④和中文数据库①②组合进行检索。同时手工检索相关参考文献。初步检索到2 486篇相关文献。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准:①研究对象:通过精神病风险状态综合评估(Community Assessment of At-Risk Mental States,CAARMS)[7]精神病风险综合征结构式访谈(Structured Interview for Prodromal Syndromes，SIPS)[8]、前驱症状量表(Scale of Prodromal Symptoms，SOPS)[9]评估后符合精神病风险综合征者，以及无症状的遗传高风险受试者;②研究设计包括精神分裂症高危人群组和正常对照组两组数据，如果在同一人群中进行了多次扫描，只纳入基线值，使用磁共振波谱进行测量;③文献报告了样本量、性别、核磁场强等。

排除标准:①非临床研究(包括动物实验、细胞研究、基因研究等);②非病例对照研究(综述、Meta分析、专家评论、个案报道等);③文献信息不完整。

1.3文献质量评估 文献质量评估病例-对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[10]进行评价，NOS包括3个维度8个条目:研究对象的选择(4个条目)、组间可比性(1个条目)、结果测量或暴露因素测量(3个条目)，除条目组间可比性为2分外，其余各条目为1分，评分范围为0～9分。

1.4统计学方法 应用RevMan 5.3统计软件分析数据。Meta分析，根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型，并根据各脑区进行亚组分组。采用漏斗图进行发表偏倚评定。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果及纳入文献基本情况 本次研究初步检索出2 486篇相关文献，删除重复发表的文章，并根据文献排除标准筛选后，最终纳入27篇文献，43组数据。各文献基本情况见表1，流程图见图1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程

2.2效应量分析

2.2.1精神分裂症高危人群组与正常对照组之间Glx的Meta分析 脑内异质性结果显示存在异质性χ2=87.89，P=0.53，I2=54%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示脑内Glx的效应值为(MD=0.04，95%CI:-0.09～0.17，P=0.53)提示脑内Glx在精神分裂症高危人群组和正常对照组之间差异无统计学意义。各脑区亚组分析结果差异均无统计学意义(图2)。

图2 两组各脑区的Glx浓度比较

2.2.2精神分裂症高危人群组与正常对照组之间Glu的Meta分析 脑内异质性结果显示存在质性(χ2=52.49，P=0.07，I2=60%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示脑内Glu的效应值为(MD=-0.16，95%CI:-0.34～0.02，P=0.07)提示脑内Glu在精神分裂症高危人群组和正常对照组之间比较差异无统计学意义。亚组分析结果显示丘脑Glu的效应值为(MD=-0.36，95%CI:-0.64～-0.09，P=0.01)提示丘脑Glu在精神分裂症高危人群组和正常对照组之间差异有统计学意义；背外侧前额叶Glu的效应值为(MD=-0.76，95%CI:-0.15～-0.03，P=0.04)提示背外侧前额叶Glu在精神分裂症高危人群组和正常对照组之间差异有统计学意义；颞叶Glu的效应值为(MD=-1.15，95%CI:-1.88～-0.43，P=0.002)提示颞Glu在精神分裂症高危人群组和正常对照组之间差异统计学意义；其余各脑区亚组分析结果差异均无统计学意义(图3)。

2.3发表偏倚 对研究采用漏斗图进行发表偏倚评定，结果发现在精神分裂症高危人群组和正常对照组的在脑内Glx研究集中在漏斗图中部，漏斗图基本呈左右对称，表明不存在发表偏倚(图4)。在脑内Glu研究的漏斗图基本左右对称，表明不存在发表偏倚(图5)。

图4 脑内Glx漏斗图

图5 脑内Glu漏斗图

3 讨 论

对精神分裂症病理生理学的更好理解有利于该病的诊疗发展，通过研究有发展这种病理风险的受试者，一方面可以确定潜在的早期危险性因素，另一方面，探索早期干预，以限制高风险者进行性的功能减退。本研究的目的是探索精神分裂症高危人群在磁共振波普的测量下Glu和Glx的浓度，以评估其对精神分裂症风险人群的识别作用。尽管近年来已有前人发表相关的Meta分析[38],但较之而言，我们检索了更全面的中英文数据库，纳入了新近发表的相关研究；对Glu和Glx的浓度按照内前额叶、背外侧前额叶、颞叶、枕叶、海马、纹状体等不同脑区进行了亚组分析，结果更具有说服力[12，27，37]。

Glu被认为是大脑中最丰富的兴奋性氨基酸神经递质[39]。谷氨酰胺是Glu的酰胺。Glu可以激活G蛋白偶联代谢型受体和亲离子受体，根据其对高亲和性、选择性配体的敏感性，可将其分为3种亚型：NMDAR、α-氨基-3-羟基-5-甲基异氧唑醇-4-丙酸受体和钾盐镁矾受体。与非NMDAR离子性谷氨酸受体相比，NMDAR表现出相对缓慢和不完全的脱敏，因此，认为精神分裂症是由NMDAR功能减退引起的[40-42]。NMDAR的激活需要三个同时发生的事件:①突触后去极化；②甘氨酸或d-丝氨酸占据GluN1上的位置;③神经递质Glu与其在GluN2上的受体结合，打开通道并允许钙离子进入。钙诱导细胞内的级联反应，介导局部、急性功能突触可塑性和基因表达的变化，促进长期神经结构可塑性[43]。本研究结果显示，较健康对照组相比，精神分裂症高危人群组的丘脑Glu浓度明显降低，差异有统计学意义(P=0.010)；这符合了上述NMDAR功能减退的假说。该结果与最近的Wenneberg等[38]的Meta分析结果相同，本研究在丘脑区的亚组分析中，Wenneberg的研究多纳入了一篇研究[37]，且异质性低(I2=35%，P=0.20)，结果较为稳健。这表明丘脑Glu浓度降低可能是精神分裂症发作前的风险标志物。

此外，本研究结果显示，背外侧前额叶、颞叶的Glu浓度在精神分裂症高危人群组和健康对照组间差异也有统计学意义。但是这两个脑区仅纳入了一篇文献，缺乏可靠性。除此之外，本研究没有发现其他脑区的Glu和Glx浓度在两组间差异有统计学意义，这可能是由于各脑区样本量较少造成的，且Glu在许多脑代谢过程中起着重要的作用，包括蛋白质合成和线粒体能量代谢[44]，因此存在于许多细胞类型，也存在于细胞内和细胞外空间,而1H-MRS研究仅提供整个组织测量，无法区分细胞内、细胞外室，或神经元外室[45]，这进一步限制了这些测量的特异性。因此，尽管其他脑区的Glx、Glu浓度差异无统计学意义，但受到目前检测手段的限制，也不能排除其他脑区在Glu神经传递的特定方面发生改变，这些也许被掩盖在总信号或代偿性改变中[46]。

本研究纳入临床高风险人群的使用的三种检查工具具有较高的一致性。CAARMS是由澳大利亚墨尔本的Yung等[7]开发的半定式检查工具，而SIPS是由美国的Miller等[8]开发的一个半定式检查工具,这两种量表的高风险评判标准均为符合以下l条或以上：①轻微阳性症状综合征；②短暂性、间歇性精神病症状综合征；③遗传风险及恶化综合征。而SOPS则是SIPS访谈中的一种量化的量表，按照受试者具体分数评判是否符合高风险综合征[9]。

本研究存在几个局限性，一是人群存在一定的差异，因为本研究是使用CAARMS、SIPS、SOPS三种量表来评估有症状的高风险受试者和无症状的遗传高风险受试者；二是磁共振场强存在一定的差异，因为纳入的研究有6篇1.5T，20篇3.0T以及1篇7T的文献；三是体素(指大脑三维空间内切割的单位体积)存在一定的差异，包括体素的位置和大小；四是方法存在一定的差异，所纳入的研究中，23篇研究直接测得Glx、Glu，而由于脑脊液是流动的，为了减小偏倚，有4篇研究是计算Glx、Glu与相对稳定的代谢物之比(如Glx/Cr、Glx/Cho)。最后，研究中所纳入的文献缺少对精神分裂症高危人群转化情况的研究，无法进一步探索Glx、Glu的浓度随着高危人群发病进展的动态变化。

综上所述，精神分裂症高危人群丘脑的Glu的浓度降低，为NMDAR功能减退假说提供了证据，即一些脑代谢物浓度(如Clu)可能在高危人群过渡到发病之前出现异常，这可以被认为是危险性因素。未来的研究应该继续研究这一主题，以便更好地理解精神分裂症的病理生理，并开发可能改变临床实践的生物标志物。