米非司酮在妇科肿瘤治疗中的应用

王守美

【摘要】目的：研究分析米非司酮在妇科肿瘤治疗中的应用。方法：对米非司酮抗妇科肿瘤的作用机制、治疗原理与作用、治疗建议进行分析。结果：米非司酮属于抗孕激素类药物，其应用于子宫引产也用于妇科手术，如放置和取出宫内节育器、取出内膜标本、激光分离宫颈管发育异常、宫颈扩张和刮宫。在进行用药时要有自我护理意识，注重饮食。结论：在妇科肿瘤患者治疗中应用米非司酮，能有效改善治疗情况，对子宫肌瘤、 乳腺癌、宫颈癌、宫内膜癌、卵巢癌均有明显的效果。

【关键词】米非司酮；妇科；肿瘤治疗；应用

Application of mifepristone in the treatment of gynecological tumors

WANG Shoumei

Department of Gynecology， Dongying Second Peoples Hospital， Dongying， Shandong 257300， China

【Abstract】Objective： To study and analyze the application of mifepristone in the treatment of gynecological tumors. Methods： The mechanism of mifepristones anti-gynecological tumor， treatment principle and effect， and treatment recommendations were analyzed. RESULTS： Mifepristone belongs to the class of antiprogestin drugs， which is used in uterine induction and gynecological procedures， such as placement and removal of IUDs， removal of endometrial specimens， laser separation of cervical dysplasia， cervical dilation and curettage. Be aware of self-care and pay attention to diet when taking medication. Conclusion： The application of mifepristone in the treatment of gynecological tumor patients can effectively improve the treatment situation， and has obvious effects on uterine fibroids， breast cancer， cervical cancer， endometrial cancer and ovarian cancer.

【Key Words】Mifepristone； Gynecology； Tumor treatment； Application

米非司酮（mifepistne，RU486），作為一种抗孕激素类药，自1980年初次生成并运用于临床医学至今，米非司酮在医药方面的使用取得了的发掘和推进。现阶段RU486己变成妇科肿瘤治疗的常备药品，还被用以避孕、引产手术及其子宫肌瘤、内膜异位、妇科病变红肿、脑膜瘤、胶质瘤、前列腺肿瘤等疾病的治疗。本文就分析RU486治疗妇科癌症方面的研究现状作一具体分析。

1 RU486抗瘤治疗机制分析

RU486主要功用是抗孕激素和糖皮质激素治疗，但在一定情况下，它也展示出孕酮样效果及其抗雌激素的特点。RU486的抗孕效果通过与孕激素受体（progesterone receptor，PR）结合而充分发挥。

据Rolbin报导，人体PR结构分子中有3个功能分区∶转录活性区，DNA结合区，激素结合区。当孕激素（progesterne，P）进到体细胞与PR结合后，R转型发展，释放出来热休克蛋白，随后产生二聚体，进而与DNA上相对应生长激素反应因素（hormone responsive elemen，HRE）结合，运行转录活化因子，进而通过mRNA生成蛋白质，产生激素效用。

当RU486与PR结合时，可使蛋白激酶与P效用特性不同的构形转变，使产生变化后的蛋白激酶二聚体能与HRE结合，但却不可以运行转录活化因子，亦就无法生成蛋白。因为RU486与PR的感染力远远地超过P，故对P起竞争性抑制的效果。抗孕激素存在不同程度的糖皮质激素活性，这与PR和激素类药物蛋白激酶（gluxocorticoileceptor，GR）在羧基端有50%以上的氨基酸成分一致的原因。

虽然RU486主要是孕激素抗剂，但在一定情况下，它也展示出孕酮样效果。现阶段精准的分子结构原理还未明确，但可能和孕激素受体（hmanprogesteronereceptor，hPR）的种类相关，即hPR-A、hPR-B。进一步研究发现RU486的效果取决于结合PR二聚体种类（同型A∶A、B∶B或异型A∶B）。RU486与同型二聚体A∶A结合时无转录活性，与B∶B结合时可激活转录过程，与异形二聚体A∶B结合时表现为转录激活抑止。即hPR-A不可以激活转录，但能抑制hPR-B转录激活作用。hPR-A受体RU486在PR（+）的体细胞中起拮抗作用。仅有在欠缺P的前提下，R486与PR-B同型二聚体结合时，才体现出孕酮值样效果。与此同PR-A的抑制效果还可被催化腺苷酸（cAMP）反转，这可能是RU486与PR-B同型二聚体结合后转录激活效果提高而致。在一定的条件中，RU486也有抗雌激素（estrogen，E）效果。RU486无法与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）结合，但它具备经hPR-A受体，非竞争性拮抗作用E的特点。人们雌激素受体（humanestrogenreceptorhER）能与hPR-A协同表达，进而造成ER受体的基因转录抑制。

2 米非司酮在妇科癌症方面的疗效

2.1 子宫肌瘤

子宫肌瘤为孕产妇常见的恶性肿瘤，发病原因依然未知。有研究称其生长为生长激素，E是刺激性子宫肌瘤产生与发育的首要因素。近些年发现P在子宫肌瘤的产生、发展趋势中有关键效果。研究表明，子宫肌瘤中ER、PR成分比周边肌层中高。国外报道发现，每日用RU486，50mg，持续3个月，可使子宫肌瘤变小50%，子宫肌瘤中的ER、PR水平降低，而肌层无明显影响。子宫肌瘤变小很有可能与RU486阻滞孕激素刺激，子宮肌瘤组织中细胞生长因（EpidemmalGrowth Factor，EF）基因表达，使子宫肌瘤细胞生长受抑制相关∶也可能与RU486推动子宫肌瘤细胞的凋亡相关。国外学者Murrhy还进一步研究了用50mg、25mg、5mg三种剂量的RU486治疗子宫肌瘤的量效关系，发现三种剂量的RU486治疗后有停经现象，而每日25mg与每日50mg效果同样，都好于每日5mg的治疗量。病人治疗后病症均消失、缺铁性贫血得到改正，因而RU486很有可能是治疗子宫肌瘤有前景的药品之一。但因为用药治疗子宫肌瘤长期存在断药后反复的现象，故RU486的长久实际效果尚需进一步观察与研究。

2.2 乳腺癌

国外学者研究发现RU486可以抑止PR（+）的乳癌细胞繁殖。在不同的临床研究方式中，孕激素受体拮抗剂（RU486，ORG31710，orapistane）比三苯氧胺（tamoxifen，TMX）和大剂量孕激素具备更好的抗瘤活性。同时发现孕激素受体拮抗剂和ER抗剂（TMX，dmoloxifen，IG164384）或和芳香酶抑制剂（atemestane）协同运用比各药独立运用具备更强的抗瘤活性，即抑癌效果有联合性。试验表明雌二醇（estradiol，E2）通过使乳癌抑癌基因Fb基因表达效果提高，进而PRb失去活性。在乳癌T47D细胞系中RU486可以阻隔E2推动PRb基因表达的效果，进而使乳癌肿瘤细胞的被抑制。RU486可将乳癌细胞周期阻碍在G0/GI期，推动乳癌细胞的分化，加快癌细胞的凋亡。RU486还能够通过阻滞血管表皮生长因子（vascularendbtheliadgrowthfactor，VEGF）的形成，进而抑止一些乳癌细胞分化和转移。

2.3 宫颈癌

实验室检验和临床医学资料表明人乳头瘤病毒（h-manpqpillomavirus，HPV）感染与宫颈癌息息相关。80%的宫颈癌中HPV基因与寄主基因结合，E2遗传基因是产生结合的关键结构，未产生结合的E2遗传基因在正常的转录过程中起缓冲作用，基因结合后的E2基因转录调整作用被组织，使E6、E7癌性蛋白过多表达，进而各自使抑癌基因P53、PRb失去活性，细胞无法控制产生病变。E6还能激活端粒酶，使细胞无法正常凋亡。P能推动HPV-16中E6、E7癌基因的转录，RU486可阻隔P对癌基因的作用。RU486能阻隔HPV基因的结合与转录，因而RU486在宫颈的治疗中，特别是在阻隔HPV基因与寄生基因产生结合的早期宫颈癌变的诊断中，将起关键的效果[1]。

2.4 宫内膜癌

P通常用于初期、末期、发作的子宫内膜癌的治疗，但抗孕激素药剂对子宫内膜肿瘤细胞的影响却知之甚少。Ararep研究报导，RU486能高效抑止子宫内膜癌Ishikawa细胞生长，且与P有协同作用。Schneider研究发现，运用RU486后在三种不同的子宫内膜癌系（HEC-1A、RI95-2、KIE）中，均出现不同水平的细胞凋亡，凋亡遗传基因Bax在KIE细胞系表达降低，而WAF-1在HEC-IA和RI95-2细胞系诱发表达，且bcl-2在RI95-2细胞系表达降低。

科学研究还发现，未治疗的卵巢癌病人内服大剂量RU486，100mg/d，共5d，第6d手术治疗。结论发现RU486治疗后子宫内膜呈黄素化表现；株型上皮细胞由双层变成单面。体细胞容积增大，胞浆嗜伊红上色加重。胞核增大、变圆，染色质松散，核仁发生。体细胞增长显著降低，细胞凋亡抑制遗传基因bl-2表达显著降低，细胞凋亡诱发遗传基因Bax表达显著增加。提醒RU486可能有治疗或预防卵巢癌的效果，通过抑止增长及推动细胞凋亡两种机制造成效果。因而RU486在子宫内膜癌治疗中存在不确定性的价值。

2.5 卵巢癌

国内学者分析RU486对子宫上皮细胞肿瘤的攻击活性及对细胞的增殖和细胞周期分布的影响。选用MTT测量，观察不同浓度值RU486（20、10、5、2.5μmol/ L）对HO-8910体细胞的攻击活性∶通过ABC免疫组化染色及流式细胞分析，检验服药后HO-8910体细胞Ki-67抗原体表达、细胞周期遍布及细胞的增殖指数的转变。结论发现，4个浓度值的RU486对HO-8910体细胞均有杀伤的效果，并呈现剂量依赖性，以20mol/L.浓度值杀伤力效果最显著，杀伤力率达52.01%∶5μmd/LRU486可让HO-8910体细胞Ki-67抗原体表达显著降低，细胞的增殖受明显抑制，使体细胞阻碍于C0/G1期，不能进到S及G2/M期，细胞的增殖指数显著降低。不难看出RU486对人体子宫上皮细胞肿瘤细胞具备杀伤活性，并对细胞的增殖及细胞周期有明显抑制效果，主要通过抑止DNA合成，将体细胞阻碍于C0/G1期[2]。

Rocereto等还探讨了RU486对不易治卵巢癌Ⅱ期的效果，发现对cisplatin和paclitaxel耐药的子宫内膜癌病人给予RU486治疗，其中26.5%的病人对治疗有反应，而药品较大的不良反应是过敏。因而RU486对不易治的子宫内膜癌病人有一定的疗效。以上结论提醒RU486在卵巢癌的治疗中会有明显效果。

3病人服药过程中的建议

妇科癌症病人在服药过程中也必须留意相对应服药建议。例如需加强相对应自身护理观念，依据医护常识判断本身临床症状。最先，病人特别注意对阴道流血的观察，分辨自身月经情况，如经期出血量，及月经时长或白带出血的情形等。次之，在分泌物护理治疗中，需做好按时清理，若分泌物发生水样、血团或能嗅到明显异味，需及早诊断。其次，在日常代谢后，病人需触碰硬块，依据硬块大小做出分辨，触碰时要排尽尿液，分辨下腹部状况。最终，若自己难以忍受服药期内痛疼，需及早就诊。

在饮食搭配护理中，妇产科病人需保证以下几个方面：一、有效选择饮食：改进常规饮食状况，降低辛辣食物等摄取，在服药过程中选取适宜的蔬菜水果。但要注意不可将蔬菜水果做为主食，且绿色食材应占有率总体餐量的75%以上，并依据医嘱服用高蛋白食物或绿色食物[3]。二、控制体重：妇科病人需依据自身的体重指数[BMI，BMI=病人重量（kg）/本人身高（m）2]状况做出分析；若BMI指数在18～24中间，则为正常的，超出或不足状况都需加强相对应控制，确保治疗期内增重/减少在±5.5kg中间。避免酗酒：病人应避免治疗期内喝酒，尤其是孕妇要进行自动化控制。少盐：病人应做好清淡的饮食标准，摄取少许食用盐，降低服用腌制食物。

总的来说，RU486作为一种抗孕激素中药制剂，在控制生孕中的效果明显，其在妇科癌症治疗方面的也渐渐被我们关注。但现阶段此方面研究尚处在初步阶段，伴随着对RU486效果研究的逐步推进，RU486在妇科癌症方面的运用终将展现出更广的前景。

参考文献

[1] 王丹青，徐克惠.米非司酮在妇科肿瘤治疗中的应用[J].泸州医学院学报，2002，25（6）：546-548.

[2] 都成丽.米非司酮在妇科肿瘤治疗中的应用[J].家庭医药，2019（6）：222.

[3] 赵温，于俊荣，王惠兰，等.米非司酮对子宫肌瘤细胞凋亡及雌孕激素受体的影响[J].河北医药，2000（4）： 245-248.