黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证类风湿关节炎短期疗效达标预测模型的建立研究

刘卓枫　梁江　陈大琳　卢云　余谦　王晶

【摘 要】目的：分析黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证类风湿关节炎的疗效相关影响因素，构建3个月内短期疗效预测模型。方法：回顾性分析2019年1月至2021年9月在贵州中医药大学第一附属医院收治的198例寒痹证类风湿关节炎患者的临床资料，根据最小绝对收缩选择算子（LASSO）回归法筛选变量确定独立危险因素并建立预测模型，ROC曲线评估模型效能。结果：来氟米特的使用、初始治疗的DAS28（DAS280）、治疗1个月后的CRP（CRP1）是黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证类风湿关节炎预后短期疗效达标的主要影响因素，并构建列线图预测模型，模型ROC曲线下面积为0.768，准确度为73.5%。结论：该临床预测模型具有较好的区分度和准确度，根据该模型可快速计算出患者达到低疾病活动度的概率。

【关键词】 类风湿关节炎;黑骨藤追风活络胶囊;临床预测模型;疗效影响因素;LASSO分析

Efficacy of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追风活络胶囊）Combined with Tofatib Citrate on the Short-term Efficacy Prediction Models in the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Cold Bi Syndrome

LIU Zhuo-feng，LIANG Jiang，CHEN Da-lin，LU Yun，YU Qian，WANG Jing

【ABSTRACT】Objective：To analyze the related factors of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追风活络胶囊）combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with cold bi syndrome，and to build a short-term efficacy prediction model within 3 months.Methods：The clinical data of 198 patients with rheumatoid arthritis with cold bi syndrome treated in the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Chinese Medicine from January 2019 to September 2021 were analyzed retrospectively.The variables were selected according to the LASSO regression method，the independent risk factors were determined，the prediction model was established，and the efficiency of the model was evaluated by ROC curve.Results：The use of leflunomide，DAS28（DAS280）of initial treatment and CRP（CRP1）after one month of treatment were the main influencing factors of the short-term efficacy of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with cold bi syndrome.A nomogram prediction model was constructed.The area under the ROC curve of the model was 0.768 and the accuracy was 73.5%.Conclusion：The clinical prediction model has good discrimination and accuracy.According to the model，the probability of patients reaching low disease activity can be calculated quickly.

【Keywords】rheumatoid arthritis;Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追风活络胶囊）;clinical prediction model;influencing factors of curative effect;LASSO analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因不明的，以关节滑膜炎症为主要特征的慢性自身免疫性疾病[1]。本病尚无根治方法，长期治疗经济负担沉重，因此科学评估治疗目标，找到最优治疗方案对保护患者的关节健康、减少医疗开支具有重要意义[2]。28个关节疾病活动度评分（DAS28）[3]是由欧洲抗风湿病联盟在1996年正式推荐作为RA疾病活动度的评价指标，该评分系统目前已常规用于RA的療效达标评估以及调整治疗方案的重要依据，多年来受到业界好评。然而，抗风湿药品增多、联合用药方式的推陈出新以及患者个体差异，使单靠DAS28评分难以满足医患双方较准确预判某一用药组合疗效结局的需求。因此，在统计学方法和计算机技术的革新下，催生了根据既往真实世界病例数据分析结果构建临床预测模型这一新研究类型的发展，使上述问题有望得到解决。

黑骨藤追风活络胶囊是多年来用于寒痹证RA的苗药，由追风伞、青风藤、黑骨藤组成，研究表明，该药联合来氟米特治疗RA可有效改善关节冷痛症状和炎症相关指标[4]。枸橼酸托法替布是近年来审批用于RA的JAK激酶抑制剂，起效较快[5]。因此，我们临床中尝试将二者配合用于寒痹证RA的治疗。目前，国内对药物治疗RA短期达标及预后影响因素研究甚少，仅有报道称RA患者的性别、体质量指数（BMI）、类风湿因子（RF），以及C反应蛋白（CRP）[6]对预后有一定的相关性。因此，本研究旨在回顾性分析真实世界的临床病例数据构建短期疗效预测模型，探索黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA患者3个月内达到低疾病活动度的预测因素，为患者及时调整用药方案提供科学依据。

1 临床资料

1.1 病例资料 收集2019年1月至2021年9月在贵州中医药大学第一附属医院第一门诊及住院部收治的147例RA患者作为建模组;贵州中医药大学附属医院第二门诊及住院部收治的51例RA患者作为验模组。本研究经贵州中医药大学第一附属医院伦理委员会审批通过。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2010年美国风湿病学会与欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）制定的RA分类标准[7]。

1.2.2 中医证型标准 按照《中药新药临床研究指导原则》[8]辨证为痹病（寒湿痹阻证），主要表现为关节沉重、冷痛，屈伸不利，晨僵，关节受凉后疼痛加重，舌质淡，苔白，脉弦紧。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准;②年龄18～75岁;③病情处于活动期（DAS28 > 3.2）。

1.4 排除标准 ①RA晚期患者，放射学病情分级标准在Ⅳ级者;②既往合并其他自身免疫性疾病所致的关节炎患者;③合并严重感染、肿瘤、肺间质病变等患者;④合并心、脑、肝、肾脏和造血系统等严重疾病者;⑤妊娠期或哺乳期妇女;⑥精神病患者;⑦近3个月内使用糖皮质激素或者其他生物制剂、其他小分子靶向抗风湿药的患者。

2 方 法

2.1 治疗方法 建模组给予黑骨藤追风活络胶囊（国药集团老来福药业有限公司，产品批号Z20025279，规格0.3 g）每次0.9 g，每日3次，口服。枸橼酸托法替布（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，产品文号H20181078，规格5 mg）每次5 mg，每日2次，口服。2组均以治疗90 d为1个疗程。验模组治疗方法与建模组相同。

2.2 变量的设置 采用回顾性分析对RA患者进行统计，统计资料包括年龄、性别、病程、BMI，初始基线和1，3个月后的C反应蛋白（计为CRP0、CRP1、CRP3），初始基线和1，3个月后的抗环瓜氨酸肽抗体（计为抗CCP抗体0、抗CCP抗体1、抗CCP抗体3），初始基线和1，3个月后的类风湿因子（计为RF0、RF1、RF3），初始基线和3个月后的DAS28评分（计为DAS280、DAS283）;合并用药情况（甲氨蝶呤、非甾体抗炎药、来氟米特）和治疗结局，按以上资料治疗结局不同进行分组展示列表。

2.3 疗效评定标准 按照2010年ACR/EULAR制定的DAS28-3（ESR）[9]评分公式，以治疗3个月后DAS28≤2.6作为显效标准。因回顾性搜集病例部分患者中医症状评分资料普遍缺失，故采用西医疗效评价标准评估。

2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间资料比较采χ²检验;计量资料以表示。根据不同的数据类型分别用独立样本t检验、χ²检验、秩和检验，或非参数检验。根据黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗RA患者的治疗结果，以3个月后的治疗结局为因变量（0 = 无效，1 = 显效），将其余因素作为协变量，患者被分成有效组、无效组。黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗RA患者的预后影响因素分析采用多因素Logistics回归分析;利用绝对最小的收缩和选择算子（LASSO）方法降维并执行选择最有用的预测候选因子[10]。通过R软件（R-4.0.3）的ggplot工具包程序生成列线图。应用Bootstrap方法重复抽样1000次进行验证，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和绘制校准曲线图（Calibration Plot）反映模型的校准度，ROC曲线评估列线图模型的区分度。其中，由于不可控性的外部原因，患者离组造成病例脱落从而随访指标的缺失，为了减少统计的偏倚性，对本应该搜集到的数据发生丢失按照多重插补予以补充[11]，缺失率不超过30%的重要数据方可按照多重插补方法进行补充，而缺失率超过30%的数据不纳入此次研究，则可直接将不符合的病例剔除。而本次研究中缺失数值最多的因素不超过20%，可近似认为对后续分析结局影响不大，不必予数据差补。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组患者病例临床信息特征 198例患者中，女性比男性多。年龄、病程、BMI、抗CCP抗体0、抗CCP抗体1、RF0、RF1、RF3合并使用甲氨蝶呤片、非甾体抗炎药情况DAS283比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1至表6。

3.2 疗效结局影响的关键因素筛选结果 使用LASSO算法构造预测模型标签，不同变量之间具有一定相关性，为降维处理并优选出最佳预测预后因子;LASSO分析所有自变量后可观察到，若随着惩罚系数λ的改变初始所纳入的相关系数进

一步缩小范围。在选择10倍交叉验证误差为最小λ+1（lambda.1se = 0.1733），即为惩罚系数最佳值，这使模型性能优良且影响因素最少。在得出的LASSO模型中，来氟米特使用、DAS280、CRP1、CRP3，及抗CCP抗体3是优选预测因子（均P < 0.05）。因预测分析治疗第3个月末的CRP、抗CCP抗体时效性差，因此将此因素予以去掉。基于独立危险因素（来氟米特使用、DAS280、CRP1）生成列线图，采用Bootstrap法对列线图进行内部验证，自抽样次数1000次，结果显示，内部验证的C-index为0.7589。该模型用于预测模型建立后ROC曲线下面积（AUC）是0.768（95%CI = [0.7019，0.8654]，基于外部验证法该模型的预测准确率为73.5%，提示模型的區分度较高。模型的校准图显示通过该列线图得出的预测值与实际观测值之间具有良好的一致性。列线图得分可由求和得出总分数（范围：0～100），将总分数定位在总分数轴上，自上而下画一条垂线与最底部量表的交点即为黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA的疗效在3个月内短期疗效预测指数（范围：0.2～0.9）。预测模型ROC曲线及Calibration校准曲线见图1和图2，列线图见图3。

4 讨 论

4.1 构建模型的必要性 RA是一种导致关节进行性致残的自身免疫炎症性疾病，以枸橼酸托法替布为代表的JAK抑制剂是新的口服抗RA药，起效较快，由此给医患带来了除改善病情抗风湿药以外的更多抗RA联合用药方案。已有研究证实，在改善病情抗风湿药来氟米特的基础上，配伍针对风寒湿痹证特点的苗药黑骨藤追风活络胶囊能有效改善关节冷痛、晨僵的症状，对疾病活动度控制也有协同作用;但是，患者个体化差异较大，用药方案各异。在用药之前能根据患者适当的指标进行近期3个月内疗效的预测，将对后续方案的选择提供客观指导，甚至有望节约医疗资源。预测模型又被称作疾病评分模型，是一种依赖于多种疾病影响因素对于疾病发生或者发展的预后结局的一种模型[12]。SERGEANT JC即利用此思路建立了MTX疗效反应不足的预测模型，预测准确率达75%[13]。因此，我们尝试根据我院风湿科既往使用黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗的寒痹证RA患者资料进行回顾性分析，建立3个月疗效预测模型，为临床该用药配伍的疗效预判提供参考，具有较好的临床实用价值。

4.2 模型的构建方法与优化选择 临床预测模型是根据统计学原理和计算机方法利用临床大数据资料推算重点结局发生概率的一种方法，目前已经成熟应用于各学科，尤其在肿瘤发病率和生存期预测方面报道多，常见的有多因素Logistic回归和LASSO方法。Logistics回归分析被广泛用于探索疾病的危险因素，根据危险因素预测其疾病发生的概率;但是，Logistic回归分析一般要求应变量为分类变量，所以具有一定的局限性。LASSO方法特点是直观性强，分类速度快，尤其是可解释性较强，基于这一特点对于分类问题变得极其重要。目前，通常的做法是建立2种以上的模型，根据检验效度选择更精准而契合临床的。在建立黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA疗效预测模型的过程中，选取的3类指标：患者基础特征，RA疾病活动度相关指标、合并用药情况。其基本反映了患者3个月的症状和疾病活动度。LASSO预测模型的ROC曲线下的面积AUC值以及区分度较优，经外部验证法该模型的预测准确率良好，因此，确定以此绘制列线图用于后续评估。

4.3 临床预测模型结果分析与影响因素分析 从模型的准确率和正确率来看，本研究构建的模型具有良好的统计学效力，来氟米特的使用、DAS280、CRP1是黑骨藤追風活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA预后短期疗效达标的主要影响因素，并构建列线图预测模型，模型ROC曲线下面积为0.768，准确度为73.5%。结合临床实际分析，由模型提示的影响因素可知：使用来氟米特、初始治疗的DAS28评分低、治疗1个月后的CRP水平的患者是黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA预后更容易短期

3个月内达到迅速治疗。通过这些指标的结果，就可以完成对患者服药后疗效的预测，尤其治疗前DAS28评分、CRP是否持续下降可能是提示药物快速有效的重要指标。

4.4 结论与研究的局限性 我们初步构建了预测精度尚可的疗效模型并以列线图形式展现出来，便于临床预判该用药方案疗效，是利用真实世界医疗数据为中西药结合治疗特定证型RA的短期疗效预测方面的一次有益尝试。然而，该研究仍存在以下局限性：以门诊患者为主，时间有限，对于晨僵时间，疼痛VAS评分这些与患者主观较强的数据难于记录精准;而寒痹的活动度评分（中医药管理局的诊疗计划）项目过于复杂，门诊难以细致搜集，数据缺失过多，所以不纳入。单纯以DAS28评分疗效评估是客观的，但后期变化势必对后期中西药联用疗效有影响，这是本研究因技术条件没能涉及的缺陷;因此，虽然图形化的预测模型有一定参考价值，但尚待更大样本量、更长时间、更详细中医指标体系的加入，予以进一步修正和完善。

参考文献

[1] 栗占国，张奉春，鲍春德.类风湿关节炎[M].北京：人民卫生出版社，2009：6-8.

[2] 王洪，王晓霞，李小峰，等.类风湿关节炎治疗的药物经济学[J].中华风湿病学杂志，2014，18（4）：274-276.

[3] VAN DER HEIJDE DM，VAN'T HOF MA，VAN RIEL PL，et al.Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis：first step in the development of a disease activity score[J].Ann Rheum Dis，1990，49（11）：916-920.

[4] 曹彩金，吴志颖，陈正，等.黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床观察[J].江西医药，2020，55（6）：723-726.

[5] BANERJEE S，BIEHL A，GADINA M，et al.JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases：Current and Future Prospects[J].Drugs，2017，77（5）：521-546.

[6] 王志强，宫彩霞，张晓刚，等.类风湿关节炎预后影响因素的研究进展[J].风湿病与关节炎，2019，8（4）：67-72.

[7] ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2010，62（9）：2569-2581.

[8] 国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：115-119.

[9] BALSA A，CARMONA L，GONZ?LEZ-ALVARO I，et al.Value of Disease Activity Score 28（DAS28） and DAS28-3 compared to American College of Rheumatology-defined remission in rheumatoid arthr-itis[J].J Rheumatol，2004，31（1）：40-46.

[10] FRIEDMAN J，HASTIE T，TIBSHIRANI R.Regularization Paths for Generalized Linear Models via Coordinate Descent[J].J Stat Softw，2010，33（1）：1-22.

[11] 张娅峰.基于机器学习的ICU连续肾脏替代治疗干预预测模型研究[D].广州：华南理工大学，2020.

[12] RANSTAM J，COOK JA，COLLINS GS.Clinical prediction models[J].Brh J Surg，2016，103（13）：1886.

[13] GOSSELT HR，VERHOEVEN MMA，DE ROTTE MCFJ，et al.Validation of a Prognostic Multivariable Prediction Model for Insufficient Clinical Response to Methotrexate in Early Rheumatoid Arthritis and Its Clinical Application in Evidencio[J].Rheumatol Ther，2020，7（4）：837-850.

收稿日期：2021-10-30;修回日期：2022-01-11