破解人类感知之谜

杨先碧

初次见面，人们习惯以握手来表达自己的友好。握住对方的手，我们会感受到对方的体温，同时也能体验到肌肤的触感。我们为什么能感受到温度和触碰呢？美国科学家戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安的研究成果为人们解答了这个问题，他们因发现了与温度和触觉相关的受体而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。

感觉的生理机制

感觉是人类赖以生存的基本生理机能，包括视觉、听觉、嗅觉、味觉、皮肤觉（触觉、温觉、冷觉，以及痛觉）、运动觉，以及平衡觉等。从生理机制上来讲，感觉是感受器接受刺激所产生的、表示身体内外经验的神经冲动过程。

感受器就是感觉神经元周围突起的末梢。它能接受刺激，并把刺激转化为神经冲动，再由感觉纤维传入神经中枢引起感觉。一种感受器只能感受某种特定的刺激（如冷或热），所以感受器的构造是多种多样的。

感受器中起着重要作用的是受体。这些受体是生物大分子，大小只有几十纳米，通过电子显微镜放大后，我们才能看到它们的真容。受体分布在细胞中，有的在细胞膜上，有的在细胞内部。在朱利叶斯和帕塔普蒂安的研究开展之前，人们已经找到了视觉、嗅觉等受体，但对温觉、冷觉和触觉受体还一无所知。

这两位科学家是如何揭秘的呢？

火辣辣的发现

科学家对温觉受体的发现有一定的偶然性。

20世纪90年代后期，朱利叶斯开始研究人们吃辣椒后引发的身体反应，希望揭示“火辣辣”感觉的本质。之前，科学家已经认识到辣椒对人体刺激起关键作用的是辣椒素，但是对其作用的微观机制并不清楚。

朱利叶斯创建了一个包含数百万个基因的数据库，这些基因可以对疼痛、温度和触觉做出反应。最终，他确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，这个基因编码的蛋白质，就是人体感受辣椒素的受体，后来被命名为 TRPV1。这种受体位于细胞膜上，是一种离子通道型受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋的细胞中。它可运输特定的离子（如钠离子、钙离子），从而产生神经系统可接收的电信号。

正是TRPV1这个受体，让人们接触辣椒素后会产生“火辣辣”的热感。如果我们在吃完辣椒后感到难受，再喝点水或吃点冰激凌，就可以抑制TRPV1受体的兴奋度，从而降低辣椒素带来的热感。进一步的研究表明，TRPV1还可以对其他热感做出反应。因此，TRPV1也被科学家称为“热受体”或“温觉受体”。

既然有感受温热的受体，那么是不是也有感受凉爽的受体呢？在辣椒素受体研究的基础上，朱利葉斯利用薄荷醇作为刺激源，从基因库中找出相应的基因，识别出能对薄荷醇做出反应的TRPM8受体。进一步的研究也表明，TRPM8受体在低温的刺激下会产生强烈的电信号。因此，朱利叶斯确认它就是感受凉爽的受体，并称其为“凉受体”或“冷觉受体”。

敏感的触觉

相对于冷热变化来说，人类对触碰更为敏感。然而，当人体感知温度的机制被不断揭开时，科学界仍不清楚触觉的受体是什么。

帕塔普蒂安在实验室中培养了一种胶质瘤细胞，这种细胞在感受到触碰带来的压力后会产生电信号。接下来，他也按照朱利叶斯的研究方法，去筛选控制触觉的基因。他筛查出72个候选基因，然后将这些基因逐一灭活。每灭活一个基因，就检测一下细胞是否还会在触碰后产生电信号。如果某次灭活后检测不到电信号，那么那次被灭活的基因就是对压力敏感的基因。

帕塔普蒂安最终找到了这个基因，并在胶质瘤细胞的细胞膜上发现了这个基因编码的受体。他将所发现的触觉受体命名为Piezo，这个词在希腊语中的意思是“压力”。 他还发现这个受体有两种，并用数字1和2来进行区分，即Piezo1和Piezo2。当然，这两个受体不只是存在于胶质瘤细胞中，它还存在于其他多种细胞中。和 TRPV1一样，Piezo受体也是离子通道型受体，在细胞膜受到压力后被激活。

帕塔普蒂安表示，他的研究曾有很长一段时间进展缓慢，他甚至想过转行，但最终还是坚持了下来。在研究有所收获时，他才发现那是一段非常迷人的旅程。目前，他对Piezo受体的研究已经从生理学领域跨越到了医学领域，希望能用自己的研究成果减缓或消除患者的“压力”。

为相关疾病提供治疗线索

每年诺贝尔生理学或医学奖的相关成果，往往能让我们更好地了解人体的一些奥秘，并为保障人体健康提供帮助。2021年的获奖成果也是如此。感知温度与触碰是人类维持生命、减少伤害的重要功能，其受体和相关运行机制的重要意义不言而喻。

朱利叶斯的研究发现表明，热受体TRPV1还与痛觉相关，尤其是与炎症相关的疼痛。因此，如果能找到抑制TRPV1发挥作用的药物，就能降低人体对疼痛的感知，达到缓解疼痛的效果，有效治疗折磨不少患者的慢性疼痛，也能为抑制癌症等疾病引发的疼痛提供新的方法。

利用朱利叶斯研究感觉受体的方法，其他科学家发现了更多的TRP类受体，比如会被芥末激活的TRPA1受体、会被百里香激活的TRPA3受体。相关研究还发现，在一些癌症患者体内，多种TRP受体出现了一定程度的变化。这个研究成果表明，对TRP受体的监测可以用于诊断癌症，对TRP受体的调控可以治疗癌症。

帕塔普蒂安的研究表明，触觉受体不但让我们有效地感知周围的碰触，还能在感知自身位置和运动感知方面起到关键作用。与触觉受体相关的基因突变会导致多种遗传病，这些疾病表现为触觉和本体感觉的改变，这会导致患者辨距困难、步态异常、肌肉无力、萎缩，以及脊柱侧弯等病症。

随着后续的深入研究，科学家发现，触觉受体对调节其他与压力有关的生理过程也会起到关键作用，比如血压、呼吸和排泄。医药专家正在开发调节触觉受体的药物，以缓解相关疾病给人们带来的痛苦，比如高血压、哮喘、大小便失禁等。

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获奖者简介

戴维·朱利叶斯

1955年出生于美国，1984年从美国加州大学伯克利分校获得博士学位，目前是加州大学旧金山分校教授。

阿德姆·帕塔普蒂安

1967年出生于黎巴嫩，1996年从美国帕萨迪纳加州理工学院获得博士学位，目前为美国斯克里普斯研究中心教授，兼任霍华德·休斯医学研究所研究员。

戴维·朱利叶斯发现了痛觉涉及的分子、细胞以及机制，还探究到辣椒素和薄荷醇能激活神经系统中对热和冷产生反应的感觉受体，尤其是鉴定出了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点，因此他领导的研发团队获得的研发成果也为研发新一代非阿片类精准止痛药提供了坚实的理论基础。阿德姆·帕塔普蒂安则是触觉感觉受体Piezo1和Piezo2的发现者。