急性脑梗塞溶栓治疗的研究进展

2022-05-29兰雪婷

中国药学药品知识仓库 2022年10期

兰雪婷

摘要：急性脑梗塞是临床中较为常见的一种急性脑血管病症，其以较高的临床病发率及致残致死率闻名，可严重影响患者生活质量和生命健康。该病症的发生多是由于脑部血液供应障碍所致。在该病症治疗中，大量临床研究均显示溶栓治疗为改善缺血脑组织的有效方法，以降解纤维蛋白质产物及多种血浆蛋白，促进患者脑部血供的恢复，保障患者生命健康。本文旨在对急性脑梗塞溶栓治疗的研究进展进行阐述。

关键词：急性脑梗死;溶栓治疗;研究进展

【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A 【文章编号】2107-2306（2022）10--02

随着我国人口老龄化的加剧，急性脑梗的发病率、致残率和死亡率逐渐上升，严重危害国民的生命和健康，给患病人群、家庭和社会带来沉重的负担，急性脑梗（ACI）又名中风，是成年人中致残的主要原因之一，是中老年人的常见病、多发病，不仅患病率高，致残率和复发率也高。脑梗即为缺血性脑卒中，在临床最为常见，约占全部脑卒中的60%～80%，该病症主要是由于脑部血液供应不足或缺氧等因素促使脑组织出现的缺血性坏死[1]。缺血后神经元细胞无法维持正常的跨膜离子梯度和平衡，从而导致一系列细胞死亡过程的发生：细胞凋亡、氧化应激和炎症，急性脑梗死病灶的组成主要为缺血中心区及其周围缺血半暗带，在缺血程度不断加重及缺血时间不断延长的情况下，则会导致中心坏死区持续扩大、缺血半暗带逐渐缩小[2]。因而在急性脑梗塞病发后，确保在有效时间内恢复十分关键，这也是降低疾病致残致死率的重要途径。有研究显示，在急性脑梗塞治疗中，通过予以及时溶栓干预能够有效促进患者病症的改善，优化预后[3]。脑梗死急性期为治疗的重点和关键，直接关系着患者预后。脑梗死发生后，约4/5的患者存在颅内动脉闭塞，若延误最佳治疗时机，可能造成缺血中心区组织的不可逆性坏死，对闭塞血管进行再通，以恢复脑组织供血和挽救其神经功能仍为目前最直接有效的治疗手段[4]。本文就急性脑梗死患者的溶栓治疗的研究进展进行阐述，为改善患者的治疗质量提供依据，现报道如下。

一、溶栓治疗

颅内动脉的急性闭塞可引起突发性的严重缺血性神经功能变化，临床预后较差。脑动脉局部血栓形成之后，其供血流减少或中断，中心区组织坏死，发生不可逆损害，但其周围为较大范围的缺血组织即缺血半暗带，如能早期使闭塞血管再开通恢复脑血流，则可有望挽救此区的脑组织免于坏死，缩小梗死体积[5]。病理及血管造影研究表明在高达80%的缺血性中风患者中存在血管闭塞凝块，血栓闭塞也是20%没有闭塞血管造影患者的主要致病原因。脑卒中后，谷氨酸作为一种神经毒性兴奋性神经递质，通过兴奋性毒性机制在缺血中发挥关键作用。由于谷氨酸释放过多，导致突触后谷氨酸受体过度激活，最终引发下游级联反应，导致神经元发生功能障碍并导致变性，这是ACI造成患者死亡和肢体残疾的主要原因。过去临床上常用的扩张血管治疗，仅能使血栓向血流的下游移动，改变堵塞情况从而减轻神经损伤的范围，并非长久之计，理论上讲只有溶解血栓，重建梗塞区血液供应，才能从根本上终止恶性循环，最大程度上减少神经细胞的死亡[6]。新形成的动脉血栓由于成分较为简单结构也较为疏松，因此较容易用溶栓药物溶解;而形成时间较久，发生广泛交联化的血栓因为含有胆固醇、钙和较少的纤维蛋白，这类血栓不易被溶栓药物溶解。由于构成血栓的成分不同，不同类型的血栓对于溶栓治疗有不同的反应，所以需要对ACI病人进行筛选。也正因此，溶栓治疗的时机，即“治疗时窗”是影响疗效的关键，在梗塞后的6 h以内的早期或超早期的溶栓治疗是ACI最有效的治疗方法。根据临床调查研究证明发生梗塞后三小时内如能送到医院进行抢救，其预后相对于三小时后送到的患者较好且具有統计学意义，充分说明梗塞后的时间对于脑梗来说是非常重要的一个预后因素，临床上应当充分重视。

二、静脉溶栓

静脉溶栓一般采用静脉推注溶栓或者是静脉溶栓药物滴注的办法，在国内和国外这两种静脉溶栓方法被广泛使用，但是静脉溶栓的再通率较低，只有30%到40%。静脉溶栓所需的技术设备简单，成本较低，创伤比较小，操作方便，技术容易掌握，可以在很短的时间内完成，患者易于接受[7]。溶栓治疗自20世纪60年代在临床开展，因脑出血并发率高而一度停用，随着影像学的快速发展，急性脑梗死应用溶栓治疗再度受到国内外医学界的关注。静脉溶栓和动脉溶栓均属于溶栓治疗中常用类型，目前国内外临床普遍使用的溶栓方式是早期静脉溶栓，其主要通过静脉滴注或推注溶栓药物溶解血栓，使闭塞血管再通，恢复缺血半暗带脑组织灌注，避免神经功能的损伤[8]。静脉溶栓能在脑梗死急性期使用，具有操作简单方便、给药时间及治疗速度较快、价格低廉、创伤小及患者和家属易于接受的优点，被认为是发病4.5h内的标准治疗方式。

三、常用药物

溶栓药物主要通过激活纤溶酶原系统溶解血栓，包括链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、重组t-PA（rt-PA）等。链激酶属于第一代溶栓药物也为最早停用的静脉溶栓药物，又名溶栓酶，具有出血发热过敏反应和肝肾功能受损等副作用，因其不良反应发生率及出血率较高，目前很少使用[9]。其本身可直接作用于血栓及循环中的纤溶酶原，促进血栓溶解，但关于其剂量的选择存在争议，故临床工作中需根据具体病情选择合适的尿激酶剂量，以利于提高治疗安全性及有效性，改善患者预后。第一代溶栓药物均属于非选择性纤溶酶原激活剂，最常见的副作用是颅内出血[10]。

第二代溶栓药物rt-PA属于丝氨酸蛋白酶家族，主要通过选择性与血栓表面纤维蛋白结合，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，起到选择性溶栓作用。rt-PA是由DNA重组技术获得的重组rt-PA，能经纤维蛋白溶解酶原精氨酸-缬氨酸结合部，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，因其对血栓类型的选择性高、作用时间较短、代谢速度较快、并发症少等优点，其三小时内的溶栓比例也上升到20%-30%，被大多数国家及国际卒中联合会认为是脑梗死的一线治疗药物，相对于第一代药物其溶栓作用更强且出血危险更小，但是价格较贵。DDDB314E-26D7-40CF-A9D1-C31B56CF5935

去氨普酶、替奈普酶及瑞替普酶均属第三代溶栓药物，去氨普酶是一种无神经毒性、特异性较高的溶栓药物，但对存在大动脉闭塞，且发病时间超过3h的缺血性脑卒中而言，改善功能预后效果不佳;替奈普酶为t-PA的多点突变变异体，体内半衰期长达24min，且可单次静脉推注，对轻型脑卒中疗效较佳;瑞替普酶为阿替普酶的中间缺失突变体，具有纤溶作用强、半衰期长、出血风险小等优点，但目前缺乏大量的静脉溶栓研究。

四、血管再通的并发症

4.1脑出血

脑梗塞溶栓治疗并发经证实的脑出血为4%-25%，也见到高达55%的报道，脑出血的死亡率约为50%。出血的原因为梗塞区缺氧缺血后微血管内膜肿胀，渗出增多，进而融合成血肿。并发脑出血的危险因素有：①较大的溶栓药物剂量;②溶栓开始时间大于脑梗塞发病后6 h;③溶栓治疗前高血压;④ CT已显示神经组织功能损坏严重而相对应的低密度影。

4.2再灌注损伤

当缺血脑组织重新得到灌流时，不可避免地引起再灌注损伤。3-6h作为常见的一个最佳溶栓时间窗，如果时间过久将导致氧自由基增加，过剩的氧与线粒体溢出的电子相互作用形成活性氧，使生物膜的脂质过氧化反应进一步加剧而发生脑细胞水肿，形成颅内高压从而威胁到生命。

4.3溶栓后血管再闭塞

虽然抗凝治疗可以消除剩余血栓，防止血管再闭塞，但其安全性目前尚没有被证实。因此已采用抗凝治疗者一般不用溶栓治疗;溶栓后的抗凝一般应在停用溶栓药物后48 h以后进行。对于血管再闭塞的机制目前尚缺乏了解。一般认为其机制可能有：凝血酶的激活导致血小板的聚集，中性粒细胞释放蛋白酶损伤内皮促进血凝。

五、影响溶栓疗效的因素

除了溶栓药物、剂量、溶栓时间以外，还有很多相关因素与静脉溶栓效果有关，这些因素会影响溶栓治疗的疗效和预后。研究表明，溶栓的開始时间与患者的预后密切相关，同时有研究发现，较高的血压会导致内皮受损、高血糖或者糖尿病也可导致血管内皮的损伤从而加速缺血性脑病的进展、既往的卒中史、高龄、颈内动脉或者大脑中动脉闭塞、患者的神经功能的缺失程度、是否伴发房颤等多种因素都可能影响预后。

六、小结

静脉溶栓治疗方式是现如今国际上被广大学者认可的早期再通闭塞血管、恢复血流及减轻神经功能缺损状态的有效方式。但由于静脉溶栓治疗干预凝血机制，破坏屏障，加上急性脑梗死患者多为老年人群，患者自身存在多种合并症，导致出血风险增加，预后往往较差，因此必须严格掌握溶栓适应症、治疗时机、药物选择及用药剂量等，最大限度地避免颅内出血、再灌注损伤及血管再闭塞等并发症。本文通过简要阐述静脉溶栓治疗急性脑梗死近年来的研究进展，以期为静脉溶栓治疗急性脑梗死提供有效帮助。

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