单个发生率为0或1的meta分析及软件实现

四川大学华西医院风湿免疫科(610041)

叶 升 陈月红 谢其冰△

meta分析是对同一研究目的的多个独立的研究结果进行系统合并，以更高更宏观的视野综合分析研究间差异特征，定量综合评价研究结果的统计学方法，具有全面、系统、定量、客观、增大统计学功效及解决独立研究不能解决的问题等优点[1]。自从1976年Glass首次命名“meta-analysis”，meta分析在医学健康领域得到了广泛的传播与应用[2]，随着循证医学的发展，相对于传统文献综述，meta分析已成为循证决策的良好证据[3-4]。

单个率的meta分析即无对照二分类数据的meta分析，其数据特点为只提供了单事件的观察总人数和事件发生人数，而无对照组，是基于原始研究为横断面的研究，常用于患病率、检出率、知晓率、病死率及感染率等的调查[5]。实现meta分析的常用软件包括RevMan软件、Stata软件、R软件等。 RevMan软件是由国际Cochrane 协作网为系统评价和meta分析工作者所提供的一体化和标准化的专用软件。Stata软件由美国计算机资源中心研制，是医学四大统计软件之一，可对数值变量资料、分类资料和等级资料进行统计分析，其功能包括数据处理、绘图、统计分析、回归分析和编程处理，可以系统完成完整的数据分析，在meta分析方面功能非常强大[6]。

在先前的无对照二分类数据的meta分析在RevMan软件中的实现[7]，我们详细介绍了发生率P不接近0与1的二分类数据的meta分析方法在RevMan软件与Stata软件中的实现过程，然而当发生率P接近或等于0或1时，之前的统计方法将不再适用。本研究以实例介绍Freeman-Tukey双重反正弦转换方法(the Freeman-Tukey double arcsine transformation)在RevMan软件及Stata软件中实现发生率接近或等于0或1的单个率的meta分析。

发生率接近或等于0或1时效应指标计算方法的介绍

当研究中的发生率接近或等于0或1时，此时使用倒方差法进行数据合并存在两个问题，一是用于计算置信区间的方程并不排除0和1范围以外的置信限；二是当发生率P接近或等于0或1时，纳入研究的方差将被压缩到0，因此，在倒方差法中，这一研究被赋予的权重更大，得出误导性结论。为了解决这一问题，可以将发生率P转换为一个不限于0到1范围内的变量，避免对方差的压缩，使该变量近似正态分布。以转换后的率的方差的倒数赋予研究权重，对转换后的率值进行meta分析，最后再将得到的结果逆转换为原始单位得到率及95%可信区间(confidence interval，CI)[8]。

Freeman和tukey[9]提出了一种双重反正弦转换来稳定方差：

式中t为转换后的发生率，n为某事件的发生数，N为观察总人数。

t的方差为：

为将转换后的率值t转换为原始单位数据P，Miller[10]提出了以下公式：

Freeman-Tukey双重反正弦转换既解决了计算置信区间的方程不排除0和1范围以外的置信限的问题，又解决了方差不稳定性的问题。

当统计量为0或1时，由于估计值的标准误被设置为零，此时无法完成置信区间的计算，因此metan命令自动将比值为0或1的研究排除在集合估计的计算之外。为了解决这一问题，Nyaga[11]等人在metan程序基础上开发了一个新程序—元道具(metaprop)，用于执行二分类数据的meta分析。metaprop可以使用分数统计和精确二项法计算95%置信区间，并可对比值进行Freeman-tukey双重反正弦转换。该程序还允许使用二项分布模拟研究内部的可变性。

发生率接近或等于0的单个率meta分析在RevMan软件和Stata软件中的实现

在单个率meta分析中，当纳入的研究的发生率为0时，使用倒方差法计算每个研究的干预效应估计值及其标准误时，由于这些计算通常涉及到除以0的步骤，会导致计算错误。多数meta分析软件(包括RevMan软件)可自动检查有问题的0计数，当出现此问题时会对研究结果表格中的所有计数为0的格子添加一个固定值(通常是0.5)[12]。为了使meta分析研究工作更方便地开展，当纳入研究的发生率接近或等于0时，我们推荐使用本文介绍的Freeman-Tukey双重反正弦转换方法。

1.资料来源

本文引用了8篇对伊朗一般人群(低风险人群)丙型肝炎病毒流行情况的研究，在这8篇研究中，丙肝感染率接近于0，其中3篇研究报道丙肝感染率为0，如表1。

表1 伊朗一般人群(低风险人群)丙型肝炎病毒流行情况

2.发生率接近或等于0的单个率meta分析在RevMan软件中的实现

利用表1的数据使用Freeman-Tukey双重反正弦转换在RevMan软件中实现，需要借助excel软件进行效应指标的计算，然后将效应指标在RevMan软件中进行合并，最后将RevMan软件中合并的效应指标在excel软件中逆转换为原始单位数据。

(1)效应指标的计算

步骤一：录入研究数据

打开excel软件，按照表1数据输入到excel表2中的A-C列。

步骤二：计算各研究率值

丙肝感染率P=event/total，计算出的各研究率值填写在D列(表2)。

步骤三：Freeman-Tukey双重反正弦转换计算效应值。

使用“SQRT()”平方根函数对P值进行开方，得到的开方值用P开表示，计算结果见表2中的E列数据；使用“ASIN()”反正弦函数对P开进行反正弦计算，得到的反正弦转换值用P′表示，如表2中的F列数据；

使用“SQRT()”平方根函数计算反正弦后P′值所对应的标准误s′，s′=SQRT(1/(4*total))，计算出的值见表2中的G列数据。

表2 伊朗一般人群丙肝感染率在Excel软件中的计算过程

(2)效应指标在RevMan软件中的合并

效应指标P′和s′(表2中的F和G列数据)在RevMan 软件中合并计算的具体操作步骤可参考“无对照二分类数据的meta分析在RevMan中的实现”一文中的介绍，本文简单介绍如下。

添加纳入分析的研究后，在数据类型选择时选择“Generic Inverse Variance”选项，随后在选择分析方法界面统计学方法选择“Inverse Variance”、效应指标选择“Risk Difference”、分析模型选择“Random effects”，然后将表2中P′和s′的数据(即F和G列的数据)分别复制到RevMan软件中的Risk Difference和SE列，得到数据的合并结果为0.04[0.03，0.05]，如森林图图1。

(3)RevMan软件中合并的效应指标在excel软件中逆转换为原始单位数据。

在excel软件中使用“SIN()^2”函数分别将RevMan软件中合并后的数据0.04[0.03，0.05]逆转换为原始单位数据，转换后的结果为0.0016[0.0009，0.0025]。

3.发生率接近或等于0的单个率meta分析在Stata软件中的实现

步骤一：安装metaprop程序

连接网络时在命令窗口输入“ssc install metaprop”命令进行metaprop程序的在线安装[11]，该命令的执行需要Stata 软件10或更高版本。metaprop程序及其帮助文件也可在http：//ideas.repec.org/c/boc/bocode/s457781.html进行下载安装。

步骤二：录入原始数据

将表1 中的数据输入到Stata软件中，可直接从excel表中复制粘贴到Stata软件，将第一行改为变量名。

步骤三：绘制森林图

在命令窗口依次输入以下命令[11]：

metaprop event total，random ftt cimethod(score)

label(namevar=study)dp(4)graphregion(color(white))plotregion(color(white))

xlab(-0.015，0，0.015)

xtick(-0.015，0，0.015)force

xtitle(Proportion，size(2))nowt stats

olineopt(lcolor(black)lpattern(shortdash))diamopt(lcolor(black))

第一条命令中“ftt”是执行Freeman-Tukey双重反正弦转换，计算加权集合估计，并对集合估计执行反向转换，“cimethod(score)”是对独立的研究使用分数统计方法计算研究特定置信区间。后面的命令语句则是对图形进行的调整与修改。

绘制出的森林图如图2所示，数据合并结果为0.0016[0.0009，0.0024]。

图2 伊朗一般人群(低风险人群)丙型肝炎感染率在Stata软件中的合并结果

4.结果

伊朗一般人群(低风险人群)中丙型肝炎病毒感染率的meta分析，经Freeman-Tukey双重反正弦转换计算后的数据在Revman软件中合并后逆转换为原始单位的结果为0.0016[0.0009，0.0025]，与在Stata软件中的计算结果0.0016[0.0009，0.0024](如图2)一致。

发生率接近或等于1的单个率meta分析在RevMan软件和Stata软件中的实现

1.资料来源

Dolman等人[21]发表了一份关于冷凝治疗宫颈上皮内瘤变(CIN)疗效的系统综述，对13份报告进行了meta分析，包含CIN 1和CIN 2～3的患者，其中有7篇研究关注CIN 1患者的治疗效果，治愈率达到或接近100%，本文提取CIN 1患者进行冷凝治疗的相关数据，如表3，其中nb_cured代表治愈的患者人数，nb_treated代表接受治疗的患者总数。

2.发生率接近或等于1的单个率meta分析在RevMan软件中的实现

按照前述率为0的单个率meta分析在RevMan软件中的实现方法，将表3中的数据录入到excel软件中，并进行效应指标P′和s′的计算，计算结果如表4。

表3 CIN1患者接受冷凝治疗的情况

将表4中P′和s′的数据分别复制到RevMan软件中的Risk Difference和SE列，得到数据的合并结果为1.34[1.22，1，47]，如图3。

图3 CIN1患者冷凝治愈率经Freeman-Tukey双重反正弦转换计算后的合并结果

表4 CIN1患者冷凝治愈率在Excel软件中的计算过程表

在excel软件中使用“SIN()^2”函数分别将RevMan软件中合并后的数据1.34[1.22，1，47]逆转换为原始单位数据，转换后的结果为0.95[0.88，0.99]。

3.发生率接近或等于1的单个率meta分析在Stata软件中的实现

按照前述方法，将表3数据录入到Stata软件中，输入以下命令[11]：

metapropnb_curednb_treated，random ftt cimethod(score)

label(namevar=study)graphregion(color(white))plotregion(color(white))

xlab(0.5，0.6，.7，0.8，0.9，1)

xtick(0.5，0.6，.7，0.8，0.9，1)force

xtitle(Proportion，size(2))nowt stats

olineopt(lcolor(black)lpattern(shortdash))diamopt(lcolor(black))

绘制出的森林图如图4所示，数据汇总结果为0.95[0.88，0.99]。

图4 CIN1患者冷凝治愈率在Stata软件中的合并结果

4.结果

CIN 1患者冷凝治疗治愈率的meta分析，经Freeman-Tukey双重反正弦转换计算后的数据在Revman软件中合并后逆转换为原始单位的结果为0.95[0.88，0.99]，与在Stata软件中的计算结果0.95[0.88，0.99](如图4)一致。

讨 论

在单个率的meta分析中，当发生率为0或1时，须对数值进行转换计算才可避免统计软件将研究结果排除在外或得出有误差的结果。本文使用Freeman-Tukey双重反正弦方法转换发生率为0或1的数据，既稳定了方差，又解决了计算置信区间的方程不排除0和1范围以外的置信限问题。不管是在Stata软件中通过命令语句直接进行数据计算，还是通过excel软件进行间接计算后在RevMan软件中进行数据合并，Stata软件与RevMan软件计算结果一致。

目前，Schwarzer[29]等人报道称当纳入研究的样本大小相差较大时，使用Freeman-Tukey双重反正弦转换的方法可能会导致严重的误导性结论，应当谨慎用于单个率meta分析中，必要时可以对纳入的研究进行灵敏度分析。该报道推荐在单个率meta分析中使用基于logit变换的另一种更精确的方法—广义线性混合模型(GLMMs)。然而，Barendregt[8]等人认为logit变换虽然能解决计算置信区间的方程不排除0和1范围以外的置信限这一问题，但并不能成功地稳定方差，因此对于率接近或等于0或1的meta分析目前统计界倾向于推荐使用Freeman-Tukey双重反正弦转换方法。

综上所述，meta分析中纳入发生率为0或1的研究时，使用Stata软件中metaprop命令可以简便快捷地进行数据合并。由于Stata软件是一款收费软件，操作较RevMan软件更复杂，由此本文介绍发生率为0或1的meta分析在RevMan软件中的操作步骤，便于meta分析工作者进行选择。