基于线性拟合法对危重症患者血压与谵妄关系的研究*

李惠萍 郭东英 谭心娟 胡安民

【提 要】 目的 低血压增加谵妄的发生率，血压和谵妄存在J曲线效应。本研究探讨重症患者血压(收缩压、平均动脉压、舒张压)与谵妄之间的关系。方法 应用真实世界数据集(MIMIC-III 数据库、MIMIC-IV 数据库和 eICU 协作研究数据库)，使用 Cox 比例风险回归模型比较高血压与无高血压对重症患者谵妄事件发生率的影响。使用线性拟合绘制不同收缩压、平均动脉压、舒张压对应的谵妄风险比曲线。结果 研究纳入78364 名患者，APACHE-III 评分中位数为 39(IQR 28～53)。与非高血压患者相比，高血压患者谵妄发生率更高(OR，1.40；95% CI，1.35～1.46，P<0.001)。不论是否存在高血压，患者血压与谵妄发生风险存 U 曲线关系，在正常血压范围内谵妄的风险较低。结论 高血压是重症患者发生谵妄的独立风险因子。低血压或高血压与谵妄发生风险相关。

谵妄是一种以意识障碍为特征的急性波动性精神状态改变综合征，常伴有睡眠-觉醒周期障碍、注意力缺陷以及认知和情绪障碍[1]。谵妄可导致机械通气时间延长、ICU停留时间延长、医疗费用增加、出院后日常生活能力下降、预后不良[2-4]。早期准确识别和纠正导致谵妄的可逆因素尤为重要[5-7]。

现有的研究显示血压与术后谵妄存在相关性。在围手术期，血压过低将增加术后谵妄的发生率[8-9]，Yang L团队研究则显示围术期持续存在高血压会增加术后谵妄的发生率[10]。

近年来谵妄在重症监护室的发生率逐渐增加，疾病及不适当的镇静药物可能是其诱因，但血压是否与重症患者谵妄发生相关尚未完全明确。本研究使用结构化的大数据验证高血压是否增加谵妄的发生以及血压与重症患者谵妄的关系。

材料与方法

1.资料来源

本项目纳入了三个不重叠的重症监护数据库，包括MIMIC-III重症数据库、MIMIC-IV重症监护数据库和eICU合作研究数据库[11-13]。经哈佛大学医学院伦理审查委员会与麻省理工学院共同批准后，通过“保护人类受试者培训”的研究人员方可下载数据库中已通过严格去隐私化的患者数据。数据由作者胡安民提取(证书编号：26450451)。

2.纳入和排除标准

纳入标准：纳入首次进入ICU治疗的重症患者；患者存在谵妄评估记录；纳入有效谵妄评估前24小时的患者收缩压、平均动脉压以及舒张压值并计算均值；经过ICD-9编码(401.0，401.1，401.9，402.00，402.01，402.10，402.11，402.90，402.91，403.00，403.01，403.10，403.11，403.90，403.91，404.00，404.01，404.02，404.03，404.10，404.11，404.12，404.13，404.90，404.91，404.92，404.93，405.01，405.09，405.11，405.19，405.91，405.99，642.22，642.00，642.01，642.02，642.03，642.04，642.10，642.11，642.12，642.13，642.14，642.20，642.21，642.22，642.23，642.24，642.70，642.71，642.72，642.73，642.74，642.90，642.91，642.92，642.93，642.94)确定患者是否具有高血压病史。排除标准：患者年龄小于18岁或大于89岁，ICU住院时间小于24小时。

3.研究结局

主要研究结果是重症患者在进入ICU后是否发生谵妄。

4.统计分析

本次研究连续性变量的比较采用t检验和单因素方差分析，分类资料的比较采用卡方检验。存在缺失值的特征变量通过随机森林多重插补算法依次进行建模插补[14]。logistic回归分析高血压风险因素与谵妄之间的关系。Cox比例风险模型用于计算风险比(HR)，其中多因素的矫正变量包含年龄、性别、心率、血压、白细胞、国际标准化比值、尿素和肌酐。使用线性拟合评估不同血压值与谵妄发生风险的趋势[15]。结合临床经验并通过多次试验验证，本研究选择收缩压120mmHg、平均动脉压105mmHg、舒张压80mmHg作为参考(HR=1)。数据提取与清洗使用PostgreSQL数据库。原始数据经过Figshare在线分享(https：//figshare.com/s/1bdbfb8fa3abe1325738)。本研究采用R 3.6.0软件进行数据分析、构建模型并评估。

结 果

我们筛选出符合条件的危重患者78364例，其中高血压患者22388例(占28.6%)，首日APACHE-III评分中位数为39(四分位间距：28～53)，平均住院时间约为296(四分位间距：73～1680)小时。ICU期间发生谵妄的患者有22158例(占28.3%)。相对于非高血压患者，高血压患者特点为年龄大、女性占比少、首日APACHE-III评分更大、ICU治疗时间和住院时间均更长的特点，具体临床信息见表1。

表1 数据集人口学特征

单因素logistic分析提示高血压与谵妄事件的发生相关(OR，1.16；95%CI，1.12～1.20，P<0.001)。多因素logistic分析显示高血压仍是重症患者谵妄发生的独立危险因素(OR，1.40；95%CI，1.35～1.46，P<0.001)(详见表2)。

表2 多因素矫正的谵妄风险模型

连续性风险曲线结果显示血压值与谵妄发生趋势在高血压患者与非高血压患者中相似。收缩压、平均动脉压以及舒张压与谵妄的发生风险均呈现U型曲线(图1)。整体而言，随着血压值升高到正常范围，谵妄的发生风险逐渐降低；接着当血压值升高超出正常范围后谵妄发生的风险又逐渐增加。

图1 血压与预后关系的风险比曲线

讨 论

本研究的重点是发现血压与重症患者谵妄发生的关系。我们的结果显示高血压是重症患者谵妄发生的危险因素。相对于异常的血压值，血压波动在正常范围时重症患者发生谵妄的风险更低。

异常的血压值将对脑组织造成损伤。血压降低到一定程度将不足以维持脑血流量完全恒定[16]。脑缺血缺氧，导致脑供血不足，进而导致海马细胞损伤和线粒体结构功能紊乱有关[17]。在实验性大鼠研究中，反复低血压可诱发海马病变[18]。在狗的失血性休克模型中，MAP 降低至 ≤ 40 mmHg 会导致脑功能障碍[19]。此外大量临床研究显示低血压与术后不良事件风险增加相关[20-23]。我们的研究同样显示异常血压值增加谵妄的风险。

在我们的研究中还发现高血压是谵妄的危险因素。这与Sébastien Ouimet团队以及Nejla Tilouche团队的临床研究结果一致[24-25]。高血压可能与认知能力下降有关。事实上，血管损伤使高血压患者暴露于脑灌注不足和脑缺氧中，使他们在ICU住院时更容易发生谵妄[26-27]。

本研究具有采用结构化的重症数据进行临床研究的优势。尽管影响重症患者谵妄发生的危险因素很多，但我们的大样本量提供了足够的统计功效来拟合稳定模型，从而检测血压和谵妄时间发生之间的关联。其次，本研究纳入了200多家医院以及对应的多个ICU环境的患者信息。由此筛选出的大规模、未经过滤的人群比临床试验中规定治疗和随访设置中的受限研究人群更准确地代表了现实世界的实践。

本研究同样存在三个局限性。第一，尽管使用多因素的Cox回归模型来控制重症患者混杂因素，但偏差可能仍然存在。第二，由于本研究的患者数据均来自美国，我们不能排除某些亚群在我们的研究中没有得到充分代表的可能性，进而可能存在这些亚群对本研究的结论不适用。第三，本研究并没有进一步分析不同脑血管弹性患者的最佳血压。对于不同病史的患者需要兼顾患者的血管弹性，因为维持合适的脑灌注需要个体化的血压管理。

综上，高血压是影响重症患者谵妄发生的独立危险因素，重症患者住ICU期间出现过高或过低的血压值均增加谵妄发生的风险。