不同β受体阻滞剂治疗抗肾上腺素能β1受体抗体阳性的扩张型心肌病临床疗效比较

朱 彬，邱厚兵

(四川省泸州市中医医院 a.心血管内科，b.检验科，四川 泸州 646000)

扩张型心肌病是以左心室或双心室的扩大和心肌收缩功能障碍为主要临床特征, 以心肌细胞变性、坏死及心肌间质纤维化为主要病理特点的一类原发性心肌疾病，是继冠心病和高血压之后最易导致心力衰竭、心律失常以及猝死的心脏疾病之一[1]。目前扩张型心肌病病因未完全明确，但自身免疫损伤为其机制之一[2]，抗心肌抗体是机体产生的针对自身心肌蛋白分子抗体的总称[3]，扩张型心肌病患者常见的5种抗体分别为抗线粒体腺嘌呤核苷异位酶(ANT)抗体、抗胆碱能M2受体(M2R)抗体、抗肌球蛋白重链(MHC)抗体、抗L-型钙通道(L-CaC)和抗肾上腺素能β1受体(β1AR)抗体[4]。这五种抗体均具有致病作用[5]，基础研究证实扩张型心肌病患者抗β1AR抗体和抗L-CaC抗体可引起心肌细胞钙电流增加和早期后除极，引起心肌细胞损害及室性心动过速。中国临床观察性研究证明，抗L-CaC抗体和抗β1AR抗体阳性是扩张型心肌病患者死亡和猝死的独立预测因子[6～9]。针对抗β1AR抗体阳性患者，需选用高选择性β受体阻滞剂进行阻止抗体致病作用治疗[10]，临床常选用卡维地洛片、富马酸比索洛尔片、酒石酸美托洛尔片、琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，但目前尚不明确四种药物针对抗β1AR抗体阳性扩张型心肌病患者疗效是否有差别。本研究拟对此进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年12月至2020年2月在泸州市中医医院就诊的抗β1AR抗体阳性扩张型心肌病患者160例，纳入标准：符合扩张型心肌病的临床诊断标准且抗β1AR抗体检测阳性，具体如下[11]：①超声下测量左心室舒张末期内径(LVEDd)>5.0 cm(女性)或LVEDd>5.5 cm(男性)；②超声下测量左心室射血分数(LVEF)<40%；③发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病；④抗β1AR抗体阳性。排除标准：①病态窦房结综合征、未行心脏起搏器治疗的二度及以上房室传导阻滞、静息或运动时心率<50次/分(排除夜间或睡眠时)；②合并支气管哮喘；③纽约心功能分级为Ⅳb级(不能下床并需静脉给药支持)；④合并恶性肿瘤等预期生存期较短的严重恶性疾病；⑤因禁忌证等任何原因未使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)/血管紧张素受体脑啡肽抑制剂(ARNI)药物；⑥患者主动要求退出研究；⑦实施过程中患者依从性差无法配合开展该研究；⑧治疗过程中出现任何原因导致的心源性休克或低血压(收缩压<90 mmHg)；⑨发生其他严重的、不宜继续参加本研究的疾病；⑩发生无法控制的严重不良事件或并发症。其中女71例，男89例，年龄21～75岁[(54.0±10.6)岁]。随机数字表法分为A 、B 、C、D四组各40例。四组患者性别、年龄、治疗前纽约心功分级、合并症、β受体阻滞剂治疗前静息心率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。该研究方案获得泸州市中医医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 四组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方法 该研究使用单盲法，研究者知道所服用药物种类，受试者不知所服用药物种类。四组患者均依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》，根据病情针对心力衰竭(心衰)病因及诱因进行治疗，根据患者病情予以利尿剂、ARNI/ACEI/ARB、螺内酯、正性肌力药物等药物治疗，符合器械植入指征的予以器械治疗。其中利尿剂使用原则为按需给药，根据患者淤血症状、体征、血压、肾功能、电解质等情况调整剂量。ACEI/ARB/ARNI及螺内酯使用原则为根据患者血压、肾功能、电解质等监测情况滴定患者剂量至目标剂量或最大耐受剂量；四组患者均未使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。四组患者使用β受体阻滞剂，均从小剂量开始，每隔2～4周根据患者监测指标将剂量加倍，逐步加量至目标剂量或最大耐受剂量。具体如下：A组口服卡维地洛片(海南绿岛制药有限公司，批号：20181101)，初始剂量为3.125 mg，2次/天，目标剂量为25 mg 2次/天；B组口服富马酸比索洛尔片(生产商：Merck KgaA，批号：nt001017)，初始剂量为1.25 mg 1次/天，目标剂量为10 mg，1次/天；C组口服酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产，批号：1805A16)，初始剂量为6.25 mg， 3次/天，目标剂量为50 mg， 3次/天；D组口服琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司生产，批号：1808116)，初始剂量为23.75 mg 1次/天，目标剂量为190 mg 1次/天。使用β受体阻滞剂过程中，维持患者收缩压>90 mmHg且不出现窦性停搏、二度及以上的房室传导阻滞[12～14]，β受体阻滞剂最大耐受剂量定义为在未达到目标剂量时，静息心率降至60次/分左右或加量则出现呼吸困难加重、液体潴留加重的剂量[15]。入组患者治疗后1、3、6、12月进行常规随访，如患者出现不适，及时随访。随访内容包括生存情况、再住院情况、生命体征监测、纽约心功能分级等，在6、12月时均行心脏超声+LVEF测定、6分钟步行实验，随访中根据监测指标调整用药。在随访至12月时统计四种β受体阻滞剂使用剂量达到目标剂量的比例(达到目标剂量的患者人数/40×100%)。以心衰再住院或心血管死亡为终点事件，分别统计四组患者治疗12个月内的累积无心衰再住院生存率、无心血管事件死亡生存率和无终点事件生存率。以治疗后12个月仍无终点事件或退出研究为截尾数据。

1.2.2心脏彩超检查方法 分别于治疗前、治疗后6月、治疗后12月行超声心动图检查测定LVEDd、LVEF，超声机型号PHILIPS EPIQ 7C。LVEDd测量方法为在胸骨旁左心室长轴切面上，选取二尖瓣开始关闭前一帧二尖瓣呈开放状态的二维图像，测量从室间隔左心室内膜面至左心室后壁心内膜面的垂直距离为LVEDd。采用改良双平面simpsons法测定LVEF。同时统计6分钟步行距离。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行数据管理及统计分析。定量资料根据正态性检验，以均数±标准差描述，组间比较采用方差分析，进一步组间两两比较采用Bonferroni校正法；定性资料采用n(%)进行描述，组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线对预后指标进行分析，累计生存率的组间比较采用 log-rank 检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 四组患者β受体阻滞剂目标剂量达标率比较

四组的目标剂量达标情况分别为：A组9例，达标率22.5%；B组24例，达标率60.0%；C组12例，达标率30.0%；D组13例，达标率32.5%。B组患者的β受体阻滞剂目标剂量达标率明显高于其他三个组，四组患者的组间比较差异有统计学意义(χ2=13.955，P=0.003)。

2.2 四组患者心脏结构和心功能指标比较四组患者LVEDd在治疗后6、12月时均小于治疗前，LVEF均高于治疗前。治疗12月时，B组LVEDd数值低于其他组，LVEF高于其他组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 四组患者治疗前后LVEDd、LVEF比较

2.3 四组6分钟步行距离比较四组6分钟步行距离在治疗后6月、12月时均高于治疗前，且治疗12月时，B组高于其他组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 四组患者6分钟步行试验比较 (m)

2.4 四组预后指标比较四组患者12个月累积无心衰再住院生存率、无心血管事件死亡生存率、无终点事件生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 四组患者12个月各预后指标生存率比较 [n(%)]

3 讨论

本研究四组患者中，服用富马酸比索洛尔片组目标剂量达标率明显高于其他三组，差异有统计学意义(P<0.05)。具体原因分析为两点：①富马酸比索洛尔目标剂量的血压耐受性更佳。药物说明书明确指出10 mg的比索洛尔降压效果仅相当于100 mg的美托洛尔，相关文献表明比索洛尔的降压效果弱于卡维地洛，使用比索洛尔的血压耐受性更佳，更容易达到目标剂量[16，17]。抗β1AR抗体阳性的扩张型心肌病患者心肌收缩力较差，血压偏低，对血压的降低耐受性差。由于四种β受体阻滞剂均有降压作用，且随剂量增加对血压的影响更大，富马酸比索洛尔片目标剂量相对较小，对血压影响相对更小，本研究观察到更多患者血压可耐受该药目标剂量。②富马酸比索洛尔片的患者依从性更佳。在有关慢性病患者口服药物依从性的研究表明，慢性病患者首先对服用次数少的药物依从性更佳，其次对单次片剂数量少的药物依从性更佳[18]。根据上述指南推荐的目标剂量，结合目前市售的药品生产厂家规格，如果达到目标剂量，卡维地洛需服用25 mg/片，2次/天；酒石酸美托洛尔片需服用50 mg，3次/天；琥珀酸美托洛尔缓释片需服用190 mg，1次/天；富马酸比索洛尔片需服用10 mg，1次/天。富马酸比索洛尔片每日仅需服用一次，并且单次片剂数量少。

本研究观察到使用富马酸比索洛尔片组患者治疗后12月时LVEDd数值低于其他三个组，治疗后LVEF和6分钟步行距离数值均高于其他三组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。分析其原因如下：①抗β1AR 抗体阳性是扩张型心肌病患者死亡和猝死的独立预测因子，扩张型心肌病患者如果抗β1AR 抗体阳性，说明体内存在自身免疫损伤[19]。因此对于抗β1AR 抗体阳性的扩张型心肌病患者，使用β受体阻滞剂不仅仅是拮抗交感神经逆转心室重构治疗，同时也是进行阻止抗体致病作用的治疗[20]。②既往国内外相关研究证实，针对心衰患者使用β受体阻滞剂，其获得的效果与使用剂量成正比，使用剂量达到目标剂量的心衰患者效果将优于未达到目标剂量的患者[21]。故推测对于抗β1AR抗体阳性的扩张型心肌病患者，能否使用较大剂量β受体阻滞剂将明显影响该类患者的治疗效果。

本研究统计分析四组患者在12个月观察期内的累积无心衰再住院生存率、无心血管事件死亡生存率、无终点事件生存率，发现组间差异无统计学意义(P>0.05)。推测在该研究中，绝大多数病例β受体阻滞剂使用到目标剂量或最大耐受剂量发生在治疗后期，12个月的观察期较短，还不能充分体现出高剂量β受体阻滞剂所带来的治疗效果差异。此外，推测样本量较小也是该研究中未观察到相关预后指标差异性的原因之一。

综上所述，针对抗β1AR抗体阳性的扩张型心肌病患者，使用富马酸比索洛片相对于酒石酸美托洛尔片、卡维地洛、琥珀酸美托洛尔缓释片能更好地达到目标剂量，能更好降低LVEDd、升高LVEF并延长6分钟步行距离，其原因考虑为抗β1AR 抗体阳性的扩张型心肌病患者更需要使用高剂量的β受体阻滞剂，而富马酸比索洛尔能更容易使用到目标剂量。在12个月的观察期内，并未观察到使用上述不同药物所带来的预后指标差异。由于本研究纳入病例数量较少且观察时间较短，该研究结论还有待大型临床随机对照研究行进一步证实。