巨噬细胞抑制因子-1、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白19片段抗原21-1水平对早期非小细胞肺癌诊断、预后的价值研究

杨 芳，王 雅，梁丽红，王 维，魏 霞

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京100038；2.中国医学科学院肿瘤医院，北京100021)

肺癌占全球每年新发癌症病例的12%，其发病率、死亡率居首位，据WHO统计每年新发病患者在120万例以上，而死亡高达110万例[1]。目前肺癌发病原因尚未明确，但87%的肺癌与吸烟存在着密切的关系[2]。在小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)两种细胞类型中以后者最常见。NSCLC临床的典型症状为胸部胀痛、咳嗽、低热等，可造成呼吸、循环系统的损害，甚至危及生命，且患者一般预后较差[3]。早期进行有效的检测是诊断及提高患者生存率的重要举措[4]。研究显示，巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma，SCC)在多种肿瘤患者机体中均表达上调；细胞角蛋白19片段抗原21-1(recombinant cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)参与了恶性肿瘤增殖、分化等过程，是近年发现的肺癌诊断分子标志，三者在对肿瘤的诊断上有较大的参考价值[5，6]。本研究分析MIC-1、SCC、CYFRA21-1表达与早期NSCLC诊断、预后的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年4月至2018年4月首都医科大学附属北京世纪坛医院就诊的93例NSCLC患者(研究组)，纳入标准：①满足NSCLC诊断[7]，且已确诊；②依据TNM分期，处于I、II期[8]；③临床病历资料完整。排除标准：①合并免疫疾病；②有精神障碍；③小细胞肺癌或其他恶性肿瘤；④合并活动性结核等感染性疾病；⑤无法接受随访。其中男52例，女41例；年龄55～75岁[(59.15±3.05)岁]。同期我院健康体检者70例为对照组，其中男41例，女29例；年龄53～71岁[(58.94±3.55)岁]。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法MIC-1、SCC、CYFRA21-1检测：患者在空腹状态下进行抽血，血量5 ml，标本采用乙二胺四乙酸抗凝后，置于3000 r/min的离心15分钟，取上清。以酶联免疫法检测患者的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平。检验步骤根据试剂盒内说明说操作，试剂盒由上海纪宁实业有限公司提供。参考值：MIC-1≤1000 pg/ml；CYFRA21-1≤3.3 mg/L；SCC≤2.5 μg/L[9]。

1.3 观察指标记录研究组与对照组的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平；分析MIC-1、SCC、CYFRA21-1对早期NSCLC的诊断价值；随访3年观察患者预后情况，分析影响患者预后的独立危险因素。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；Logistic回归分析患者预后的独立危险因素；ROC曲线分析诊断价值，计算ROC曲线下面积(AUC)。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平比较研究组MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 MIC-1、SCC、CYFRA21-1检测对早期NSCLC的诊断价值MIC-1、SCC、CYFRA21-1联合检测的AUC最大，为0.992。见图1、表2。

图1 SCC、MIC-1、CYFRA21-1检测对早期NSCLC诊断价值ROC曲线图

表2 MIC-1、SCC、CYFRA21-1检测对早期NSCLC的诊断价值

2.3 不同预后的早期NSCLC患者临床指标比较

随访结束后，93例患者中生存71例(76.34%)，死亡22例(23.66%)。死亡组肿瘤类型、肿瘤直径及SCC、MIC-1、CYFRA21-1水平与生存组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同预后的早期NSCLC患者临床指标比较(n)

2.4 影响早期NSCLC患者治疗预后的危险因素分析肿瘤直径>4 cm、肿瘤类型(腺癌)、MIC-1>1000 pg/ml、SCC>3.3 mg/L、CYFRA21-1>2.5 μg/L是影响NSCLC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响早期NSCLC患者治疗预后的危险因素分析

3 讨论

早期手术治疗对提高NSCLC患者生存率具有重要意义，然而在术后的辅助治疗中存在多种争议。据相关调查显示，仍然有约40%的患者在手术治疗后病情未得到完全控制，从而发生远处转移或复发，导致患者死亡，使得早期NSCLC患者的生存率下降[10]。因此，对NSCLC患者早诊断，对存在转移复发等高危因素的患者进行筛查并采取处理措施，具有积极意义。肿瘤标志物是诊断各种癌症疾病的一种重要辅助方式，寻找敏感度更高的标志物对大规模人群进行筛查是诊断早期NSCLC的重要方式。

细胞出现癌变时，其含有的角蛋白碎片会降解形成一种可溶性物质，直接进入患者血液中，并释放出大量CYFRA21-1，导致患者CYFRA21-1异常上升[11]。CYFRA21-1是一种丝状物质，也是诊断NSCLC的主要标志物，在对NSCLC的诊断及预后预测中十分重要[12]。本文研究结果显示NSCLC患者的CYFRA21-1水平较正常健康人群高，这与既往文献报道相符合[13]。进一步说明CYFRA21-1为NSCLC患者早期诊断的重要标志物。

有相关研究指出，MIC-1参与了肿瘤细胞耐药及肿瘤细胞的转移、增殖，为肿瘤的发展提供了一定作用，并且MIC-1的高水平表达也与患者预后具有紧密联系[14]。文中结果显示，NSCLC患者的MIC-1水平较正常健康人群高，提示MIC-1在NSCLC患者早期便开始异常升高，此时检测患者机体中MIC-1水平具有重要意义。

SCC最早发现存在宫颈鳞状细胞癌组织中，属肿瘤抗原的一种类型，据相关文献报道，SCC多见于头颈、子宫颈等鳞状上皮细胞浆中，其高水平表达多与肿瘤疾病有关[15]。本文结果显示NSCLC患者的SCC水平较正常健康人群高，这与上述研究结果报道一致。证实了SCC不仅在宫颈癌中呈现高水平表达，还在肺癌患者机体中异常上升。

本研究发现，MIC-1、SCC、CYFRA21-1三者联合检测的AUC最大，为0.992，说明通过检测SCC、MIC-1、CYFRA21-1的水平对早期NSCLC的诊断具有一定价值。同时本研究结果显示肿瘤直径>4 cm、肿瘤类型(腺癌)、MIC-1>1000 pg/ml、SCC>3.3 mg/L、CYFRA21-1>2.5 μg/L是影响NSCLC患者预后的独立危险因素，这与既往研究结果相似[16，17]。

综上所述，相较于健康人群，早期NSCLC患者体内的MIC-1、SCC、CYFRA21-1水平均异常升高；联合三者检测有助于早期非小细胞肺癌的诊断。且肿瘤直径、肿瘤类型、MIC-1、SCC、CYFRA21-1是影响NSCLC患者预后的独立危险因素。