血友病性关节炎与骨质疏松症的关系研究

王彭禾，汪小健，吴丛姿，施振宇，金红婷，王萍儿，童培建

(1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006)

血友病是一种X染色体隐性遗传性出血性疾病，主要分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，多由女性携带者遗传给其男性后代[1]。文献报道[2]，在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000、血友病B的发病率约为1/25 000。血友病以反复关节、肌肉、皮肤等出血为特点，严重时可因内脏出血而危及生命。血友病性关节炎表现为反复关节、肌肉出血引起的滑膜炎症、关节软骨及软骨下骨破坏，主要累及髋、膝、踝及肘关节。骨质疏松症多见于中老年女性，是一种以骨量减少、骨脆性增加及易于发生骨折为特征的全身性骨骼疾病，其原因是成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡被破坏。文献报道[3]，血友病性关节炎患者中，约43%表现为骨量减少、约27%表现为骨质疏松。引起血友病性关节炎患者骨量减少和骨质疏松的原因较多，主要包括反复出血、活动量减少、维生素D缺乏、应用凝血因子Ⅷ和Ⅸ抑制物、低体重、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)或人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染及应用抗病毒药物等[4-5]。目前有关血友病性关节炎与骨质疏松症关系的研究较为少见。为了探讨血友病性关节炎与骨质疏松症的关系，我们回顾性分析了血友病性关节炎患者与健康体检者的骨代谢及血液生化指标和骨密度，并对不同病情程度血友病性关节炎患者的骨质疏松情况进行了观察，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料纳入研究的受试者共100例，为2019年12月至2020年12月在浙江省中医院门诊治疗的血友病性关节炎患者及健康体检者。试验方案经医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 纳入标准①男性血友病性关节炎患者或门诊健康体检男性；②年龄18～50岁；③均进行过骨代谢及血液生化指标和骨密度检查；④病例资料完整。

1.3 排除标准①有激素类药物、抗骨质疏松药物长期应用史者；②合并恶性肿瘤、糖尿病、风湿性关节炎、类风湿关节炎、甲状腺疾病者；③合并多器官功能障碍者；④测试骨密度部位有内固定手术史者。

2 方 法

2.1 分组方法将符合要求的血友病性关节炎患者纳入血友病性关节炎组，健康体检者纳入健康体检组。根据血友病的病情程度将血友病性关节炎患者进一步分为轻度、中度、重度3组。

2.2 血清骨代谢指标、血液生化指标和骨密度测定方法采用电化学发光法测定血清骨代谢指标及血液生化指标，前者包括25-羟基维生素D、甲状旁腺激素、总Ⅰ型胶原氨基端前肽(total N-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，TPⅠNP)、骨钙素、降钙素、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX)，后者包括钙、磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、超敏C反应蛋白(supersensitive C-reaction protein，SCRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)。采用双能X线吸收法测定左侧股骨颈和腰椎(L1～L4)骨密度，按照国际临床骨密度学会推荐的骨密度标准[6]评定骨质疏松情况。

2.3 血友病病情程度判定方法根据凝血因子Ⅷ或Ⅸ的活性水平判定血友病的病情程度[1]。轻度，凝血因子活性水平为6%～40%；中度，凝血因子活性水平为1%～5%；重度，凝血因子活性水平<1%。

2.4 数据统计方法采用SPSS25.0统计软件对所得数据进行统计学分析，2组受试者年龄、身高、体质量指数、血清25-羟基维生素D、血清甲状旁腺激素、血清TPⅠNP、血清骨钙素、血清降钙素、血清β-CTX、血清钙、血清磷、血清ALP、血清SCRP、ESR、股骨颈骨密度T值、腰椎骨密度T值的组间比较均采用t检验。3组血友病性关节炎患者年龄、股骨颈骨密度T值、腰椎骨密度T值的组间总体比较均采用单因素方差分析，股骨颈骨密度T值、腰椎骨密度T值的组间两两比较均采用Bonferroni法。检验水准α=0.05。

3 结 果

3.1 分组结果血友病性关节炎组40例，健康体检组60例；2组受试者基线资料比较，差异无统计学意义，有可比性(表1)。40例血友病性关节炎患者中轻度组10例、中度组16例、重度组14例；3组患者年龄比较，差异无统计学意义[(28.4±3.3)岁，(30.1±4.1)岁，(32.3±6.5)岁；F=1.791，P=0.181]，有可比性。

表1 2组受试者的基线资料

3.2 血清骨代谢指标血友病性关节炎组的血清TPⅠNP、骨钙素、β-CTX含量均高于健康体检组。2组受试者血清25-羟基维生素D、甲状旁腺激素、降钙素含量比较，组间差异均无统计学意义。见表2。

表2 2组受试者的血清骨代谢指标

3.3 血液生化指标血友病性关节炎组的血清钙含量低于健康体检组，血清SCRP含量高于健康体检组。2组受试者血清磷含量、血清ALP含量、ESR比较，组间差异均无统计学意义。见表3。

表3 2组受试者的血液生化指标

3.4 骨密度T值血友病性关节炎组的股骨颈骨密度T值低于健康体检组，2组受试者腰椎骨密度T值比较，差异无统计学意义(表4)。

表4 2组受试者的骨密度T值

3组血友病性关节炎患者股骨颈骨密度T值比较，差异无统计学意义(F=2.424，P=0.103)。3组血友病性关节炎患者腰椎骨密度T值总体比较，差异有统计学意义(F=3.277，P=0.049)；进一步两两比较发现，中度组的腰椎骨密度T值大于重度组(P=0.015)，轻度组的腰椎骨密度T值与中度组和重度组比较差异无统计学意义(P=0.700，P=0.138)。见表5。

表5 3组血友病性关节炎患者的骨密度T值

4 讨 论

人体破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的骨形成之间保持动态平衡，维持着人体正常的骨代谢过程。当破骨细胞的骨吸收相对增强或成骨细胞的骨形成相对减弱，即骨吸收大于骨形成时，可逐渐出现骨量丢失，最终形成骨质疏松。Gallacher等[7]于1994年首次报道了血友病患者的腰椎和髋关节骨密度降低情况。此后，有关血友病患者脊柱和股骨骨密度降低的报道逐渐增多[8-9]。Caviglia等[3]研究发现，约70%的血友病性关节炎患者会出现骨密度下降。Dagli等[10]研究发现，重度血友病患者出现股骨颈及脊柱骨密度降低的概率显著高于健康同龄人群。本研究中，血友病性关节炎患者的左股骨颈骨密度低于健康同龄男性，这与既往文献报道的结论一致。

血友病性关节炎患者出现骨质疏松的原因较多，常见的有运动量减少、维生素D缺乏、HCV或HIV感染等[11]。Lee等[12]研究发现，血友病患者的骨小梁及骨皮质微结构的异常改变可导致其骨骼的生物力学强度下降。Pagel等[13-14]研究发现，成骨细胞内的凝血酶受体与凝血酶结合后会刺激成骨细胞增殖，由此认为，血友病患者可因凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺乏而致成骨细胞减少，从而导致骨密度降低。Tardy-Poncet等[15-16]研究发现，凝血因子Ⅷ与血管性血友病因子的复合物可与骨保护素相结合，减弱或抑制破骨细胞分化；因此，凝血因子Ⅷ缺乏可增加破骨细胞合成，促进骨吸收。Recht等[17]研究发现，凝血因子Ⅷ基因敲除小鼠与健康小鼠的骨代谢标志物差异无统计学意义，但前者的骨小梁数目减少，且破骨细胞的周长增加。Alioglu等[18]研究发现，严重血友病性关节炎患儿的成骨细胞活性降低、骨吸收增加。破骨细胞活性增强和成骨细胞活性减弱是血友病患者骨密度降低的重要因素，但其中以何为主，目前仍无定论[19]。

骨代谢指标主要包括骨形成和骨吸收指标，两者分别反映成骨细胞活性和破骨细胞活性。当骨质开始流失时，可反映单位体积内骨矿物质含量的骨密度一般不会出现明显变化，但骨代谢指标却可出现异常改变。因此，临床可通过检测患者的骨代谢指标了解其短期内骨质情况，从而制定干预方案。骨钙素又称骨谷氨酰基蛋白，约占骨组织中非胶原蛋白的20%，主要在血清25-羟基维生素D的刺激下由成骨细胞合成，约50%沉着于骨基质。骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制软骨的矿化速率[20]。肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎性细胞因子可通过影响骨钙素的合成，从而促进骨吸收[21]。本研究中，血友病性关节炎患者的血清骨钙素含量高于健康体检组，表明前者的骨吸收明显增加。TPⅠNP是反映Ⅰ型胶原合成和分解情况的敏感指标[22-23]。本研究中，血友病性关节炎患者的血清TPⅠNP含量高于健康体检组，表明前者的Ⅰ型胶原分解加速，骨代谢旺盛。β-CTX是反映骨吸收情况的敏感标志物，当破骨细胞活性增强时，血清β-CTX含量也随之升高[24]。本研究中，血友病性关节炎患者的血清β-CTX含量高于健康体检组，表明前者的骨吸收增强。此外，本研究中，血友病性关节炎患者的血清钙含量低于健康体检组，但2组的血清钙含量均在正常值范围内，表明血清钙含量可能对血友病性关节炎患者的骨密度无显著影响。炎性细胞浸润是血友病性关节炎患者的常见病理表现，也是血清SCRP升高的主要原因。

血友病性关节炎患者的骨密度降低后，其骨折风险相应增高，预后较差。我们建议对血友病性关节炎患者采取以下干预措施：①早期进行骨代谢指标及骨密度检测，对骨密度降低者坚持进行随访；②适度进行体育运动，维持受累关节的活动功能；③日常饮食注意摄入足够的钙及维生素D；④合理应用抗骨吸收药物，降低骨折风险；⑤早期采用凝血因子替代疗法，减缓骨质流失；⑥适度进行短期阻力训练与磁疗[25]，改善患者的关节功能与骨质疏松情况。

本研究结果提示，血友病性关节炎可能继发骨质疏松症，但血友病病情程度与骨质疏松程度无明确关系。本研究因病例资料有限，选取的研究对象较单一，容易出现选择偏倚，且未能评估引起血友病性关节炎患者骨密度降低的其他危险因素。未来需进行高质量临床研究进一步探讨血友病性关节炎与骨质疏松症的关系。