茯苓四逆汤加减治疗中晚期肝癌临床观察*

刘 莹，李泽鹏，2△，周晓玲，陈 峭，李 灿，余静芳，宋征福，宁碧泉，朱昱豪，张 悦，韦宛华

1 广西柳州市中医医院,广西 柳州 545000；2 广州中医药大学

据统计，在全球范围内，原发性肝癌每年有超过85 万的新发病例及81 万的死亡人数［1］。目前，原发性肝癌是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因［2-3］。外科手术切除是肝癌根治性治疗的首选方法，主要用于肝功能储备良好的早期肝癌患者，然而由于我国肝癌患者初诊时常为中晚期，加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素，仅有约15%患者可耐受外科手术切除治疗［4］。目前治疗中晚期肝癌的方法包括，姑息性治疗手段肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、放射治疗、全身系统治疗等，然而总体疗效并不理想［5］。近些年，笔者基于温阳化气法使用茯苓四逆汤加减治疗中晚期肝癌患者，并取得良好效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2016年1月至2018年12月在广西柳州市中医医院消化内科就诊的中晚期原发性肝癌患者126 例，采用回顾性分析的方法，按照患者接受的治疗方式分为介入组51 例、中药组33 例和联合组42 例。介入组中男45 例，女6 例；平均年龄（47.66±6.89）岁；Child-Pugh分级：A级34 例，B 级17 例；巴 塞 罗 那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期：B期35例，C期16例；美国东部肿瘤协作组（Eastern cooperative oncology group，ECOG）评分：0～1 分32 例，2 分19例；肿瘤直径平均（6.38±2.19）cm。中药组中男29 例，女4 例；平均年龄（42.28±5.08）岁；Child-Pugh 分级：A 级23 例，B 级10 例；BCLC 分期：B 期23例，C 期10 例；ECOG 评分：0～1 分19 例，2 分14 例；肿瘤直径平均（7.08±1.57）cm。联合组中男37例，女5 例；平均年龄（46.13±6.08）岁；Child-Pugh 分级：A 级29 例，B 级13 例；BCLC 分期：B 期30例，C 期12 例；ECOG 评分：0～1 分26 例，2 分16 例；肿瘤直径平均（6.02±2.66）cm。3 组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合原发性肝癌诊断标准［5］，且为初次诊断者；2）年龄18～75 岁；3）肿瘤分期属于BCLCB 或C 期者；3）肝功能分级为Child-Pugh A 或B 级者；4）ECOG 评分0～2 分者；5）无门静脉、腔静脉或胆管癌栓者；6）预期生存时间＞3个月者；7）治疗前1个月未行任何抗肿瘤治疗者；8）本研究经医院伦理委员会审批，签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）接受中药治疗者，治疗期间用药间断或不规范者；2）同期行其他手术治疗或使用其他抗肿瘤药物者；3）合并不稳定的系统性疾病、未控制的感染或合并其他恶性肿瘤者。

1.4 治疗方法介入组给予单纯TACE 术治疗，中药组给予中药茯苓四逆汤加减治疗，联合组给予中药联合TACE治疗。3组均连续治疗3个月。

1.4.1 TACE 术 采用改良Seldinger 穿刺技术行右侧股动脉穿刺，引入5F 的Yashiro 导管（TERUMO，Japan）或RH 肝管（TERUMO，Japan）固定于腹腔干行诊断性血管造影，明确肿瘤位置、大小、数目及染色情况，同时观察有无门静脉瘤栓及肝动-静脉瘘等。如果没有明确肿瘤供血动脉，必要时进行肠系膜上动脉、双侧膈下动脉、胸廓内动脉及肾上腺动脉造影以明确动脉供血。然后引入微导管超选择到肿瘤供血动脉。将100 mg奥沙利铂注射液（江苏奥赛康药业，国药准字H20064296，规格：50 mg/支）用5%葡萄糖液稀释至200 mL，通过微导管进行肝动脉化疗灌注。然后将10～20 mg表柔比星（山东新时代药业有限公司，国药准字H201233260，规格：10 mg/支）与5～15 mL 超液化碘油（罂粟乙碘油注射液，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20163348，规格：10 mL/支）采用“油包水”技术充分混合成乳剂，X 线透视下通过微导管缓慢推注，直至肿瘤的靶血管血流明显减缓时暂停注射，然后缓慢注入聚乙烯醇颗粒颗粒（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：微球粒径300～500 µm），直至靶血管血流中断或肿瘤染色消失为止。介入术后常规右下肢制动12 h，同时给予护肝、补液、镇痛等对症治疗。

1.4.2 茯苓四逆汤 茯苓四逆汤加减方药物组成：茯苓30～40 g，党参10～15 g，甘草10～15 g，干姜8～12 g，附子（先煎）10～15 g。水煎分早晚服用，每日1剂。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 根据实体瘤治疗疗效评价标准的修订标准［5］（mRECIST）评估临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：CT 或MRI 显示所有目标病灶内动脉期无增强显影；部分缓解（patial response，PR）：目标病灶（动脉期增强影）的直径总和减少30%；进展（progressive disease，PD）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加20%或出现新病灶；稳定（stable disease，SD）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小未达PR或增加未达到PD。

客观缓解率（%）=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%

1.5.2 实验室指标 检测患者血清功能指标［谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT），谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST），总胆红素（total bilirubin，TBIL）］，白蛋白（albumin，ALB），凝血酶原时间（prothrombin time，PT），甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平）。

1.6 统计学方法本研究数据采用SPSS 24.0统计软件进行分析处理，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验；等级资料比较，采用秩和检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效介入组CR 8 例，PR 28 例，SD 10例，PD 5 例，客观缓解率70.59%（36/51）；中药组CR 1 例，PR 8 例，SD 12 例，PD 12 例，客观缓解率27.28%（9/33）；联合组CR 8 例，PR 26 例，SD 6 例，PD 2例，客观缓解率80.95%（34/42）。客观缓解率介入组、联合组高于中药组（P＜0.05）；介入组与联合组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 实验室指标治疗后联合组ALT、AST、TBIL及PT水平较治疗前明显下降（P＜0.05），介入组和中药组ALT、TBIL明显下降（P＜0.05）。治疗后，上述指标联合组均低于介入组（P＜0.05），TBIL 水平中药组低于介入组（P＜0.05）。见表1。

表1 3组治疗前后肝功能指标及凝血酶原水平比较（±s）

表1 3组治疗前后肝功能指标及凝血酶原水平比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与介入组治疗后比较，P＜0.05；#表示与中药组治疗后比较，P＜0.05

组别介入组中药组联合组例数51 33 42时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（U/L）50.63±6.81 45.85±3.94*53.87±7.72 48.42±13.92 56.87±5.72 32.92±5.52*#AST（U/L）51.82±8.82 49.62±13.18 55.76±9.61 44.49±11.18 53.99±10.61 32.59±8.66*#ALB（g/L）31.83±2.63 35.84±2.08 32.77±1.91 35.37±4.81 31.77±2.71 37.82±4.64 TBIL（mmol/L）34.63±9.85 31.59±10.56*33.06±7.99 30.09±10.68△*#33.26±8.55 25.92±5.98*#PT（s）18.07±3.23 15.35±1.38 17.21±3.08 16.86±4.68 18.35±2.78 13.88±1.44*#

2.3 T 淋巴细胞亚群水平治疗后中药组CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显升高（P＜0.05），且明显高于介入组治疗后（P＜0.05）。治疗后联合组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前明显升高（P＜0.05）。治疗后联合组CD3+、CD4+水平均高于介入组及中药组（P＜0.05）；CD4+/CD8+值联合组与介入组相比明显升高（P＜0.05），与中药组并无明显差异（P＞0.05）。见表2。

表2 3组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

表2 3组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与介入组治疗后比较，P＜0.05；#表示与中药组治疗后比较，P＜0.05

组别介入组中药组联合组例数51 33 42时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+（%）60.7±5.61 66.9±10.22 59.9±6.88 67.9±10.21 60.3±5.11 78.9±9.28*△#CD4+（%）21.9±6.23 23.5±6.04 22.1±5.91 34.2±7.57*△21.8±6.54 39.9±8.24*△#CD8+（%）18.9±5.73 22.8±5.44 19.8±4.99 21.6±6.71 19.5±5.91 23.7±5.84 CD4+/CD8+1.15±1.21 1.05±0.75 1.11±1.30 1.62±0.95*△1.12±1.94 1.71±0.32*△

3 讨论

肝癌属于中医学中“肝积”“癥瘕”“积聚”等范畴。关于其病因病机的描述，《灵枢·百病始生》篇言：“积之始生，得寒乃成，厥乃成积。”《难经·五十五》载：“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处。”《诸病源候论》云：“积聚者，由寒气在内所生也。”沈金鳌在《杂病源流犀烛》中指出：“积聚症瘕痃癖，因寒而痰与血食凝结病也。”由此可见，寒凝气滞，阴邪不化是肝癌发病之根本。目前普遍认为肝癌乃“本虚标实”之证，随着疾病的进展，患者正气渐虚、邪气愈实，而“正虚邪实”的本质实则是“阳消阴长”的过程。基于肝癌的体质研究表明，阳虚质、气虚质是肝癌人群中最常见的两种体质类型［6-10］，这也客观反映出阳气不足是肝癌患者普遍存在的病理特点。故而温阳法可作为治疗肝癌的重要思路。茯苓四逆汤源自于《伤寒论》，是温阳化气的代表方剂。方中附子、干姜温阳散寒；党参、茯苓益气健脾；炙甘草调和诸药兼制约附子毒性，同时能使附子、干姜的温阳作用温和且持久。故临床上我们选用茯苓四逆汤加减治疗中晚期肝癌，并观察到较多患者的生活治疗得以改善，同时生存时间明显延长。

本研究结果表明，用mRECIST 标准进行肿瘤疗效评价时，单纯中药治疗的效果明显差于介入组和联合治疗组，且联合组与介入组间比较无明显差异，这似乎意味着茯苓四逆汤加减对中晚期肝癌并无明显治疗作用。在解释这个结果的时候，我们要考虑以下两个问题：疗效评价标准是否合适？观察的疗程对于结果分析是否有影响？首先，TACE 治疗的疗效机制主要是基于减少肝动脉肿瘤供血血管的栓塞，从而控制肿瘤的生长。mRECIST 标准是以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准［11］，在评估肝癌经TACE 治疗的疗效时具有明显优势。有学者［12］发现，温阳中药四逆汤可以改善荷瘤小鼠的免疫状态，且多项研究均表明肿瘤微环境，尤其是肿瘤免疫微环境，对于肿瘤的发生、发展和临床转归具有重要作用［13-14］。肝癌患者通常伴有不同程度的肝功能损伤和免疫抑制状态。本研究结果发现，联合茯苓四逆汤治疗的中晚期肝癌患者的肝功能状态及机体的免疫状态有明显的改善，因此我们猜测茯苓四逆汤作为温阳化气法的代表方剂，可能具有改善人体微环境或者改善机体免疫状态的作用，而并不是基于控制血管生成来达到治疗目的。所以，当我们用mRECIST 标准作为疗效评价指标时，可能会出现阴性的结果，换用基于免疫疗效评价的irRC（immune-related response criteria）标准［15］进行评价则可能会有不同的结果。其次，肝癌治疗的重要目标之一是延长患者的生存时间，本研究仅仅是基于3 个月的时间节点来判断抗肿瘤的疗效，虽然可以判断短时间内原位肿瘤的生长情况，但却不能反映肿瘤患者的长期生存状态。随着时间的延长，经过TACE 治疗后碘油的沉积逐渐减少，加上新生肿瘤血管的形成很容易导致肿瘤再次进展，而且更难以控制，但中药的作用是持续而长期的。故而需要长期的随访去证实温阳化气法对中晚期肝癌患者的长期生存的影响，以及联合TACE 治疗是否具有协同作用。除此之外，鉴于本研究中样本量有限，进一步的研究需要考虑扩大观察的样本量，对于解释温阳化气法的治疗作用更具有说服力。

综上所述，基于温阳化气法采用茯苓四逆汤加减可有效改善中晚期肝癌患者的肝功能和免疫功能，然而其抗肿瘤作用的疗效评价需要进一步研究，可考虑换用更合适的评价标准、更长期的随访及扩大样本量去证实。