达格列净对急性心肌梗死合并2型糖尿病患者预后的影响

霍志成 张健 刘房春

300457 天津，泰达国际心血管病医院心内科

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管危重症之一，尽管药物和再灌注治疗取得很大进展，但仍有部分患者发生心力衰竭导致预后不佳[1]。作为心血管疾病不良预后的独立危险因素，糖尿病增加AMI患者的远期死亡风险[2]。AMI合并糖尿病患者的心血管风险管理是临床治疗的重点和难点，传统口服降糖药物未能明显改善患者的心血管预后，有的甚至增加了心血管风险，直到以达格列净为代表的新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制剂的出现，让人们看到了曙光。荟萃分析提示，SGLT-2抑制剂具有明显的心血管获益，是心血管疾病合并2型糖尿病患者的降糖优选[3]。然而，当前国内尚缺乏足够的循证证据支持达格列净能够确切改善这一高危人群的心血管预后。因此，本研究旨在探讨达格列净对AMI合并2型糖尿病患者预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性选取2020年1～12月于泰达国际心血管病医院住院治疗的AMI合并2型糖尿病患者。纳入标准：(1)年龄大于18岁；(2)符合AMI诊断标准：心肌肌钙蛋白I/T或肌酸激酶同工酶-MB>99th参考值上限，心电图表现为新发的ST段弓背向上抬高、压低或T波低平、倒置，并伴有下列情况之一或以上：持续缺血性胸痛、超声心动图显示节段性室壁活动异常、冠状动脉造影异常[4]；(3)符合中国2型糖尿病防治指南(2017年版)中2型糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状加上空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，无典型糖尿病症状者，需改日复查确认[5]；(4)Killip分级Ⅰ～Ⅲ级；(5)估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 ml·min-1·1.73 m-2。排除标准：(1)既往接受过SGLT-2抑制剂治疗；(2)血流动力学不稳定或安装辅助循环装置；(3)伴有高死亡风险因素，如恶性心律失常、心原性休克等；(4)合并消化道出血、严重脱水等血容量严重不足情况；(5)严重肾损害(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)或透析；(6)合并泌尿系感染；(7)合并恶性肿瘤；(8)合并糖尿病酮症酸中毒。本研究符合医学伦理学要求，病历资料收集经本院伦理委员会批准豁免签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集与分组 收集患者的临床资料，包括人口学信息、合并疾病、血生化指标、超声心动图指标、Killip分级、心肌梗死类型、冠状动脉病变支数、治疗方案及用药种类等情况。入院后第2天根据患者血糖监测、血压及肾功能情况开具达格列净处方。根据是否使用达格列净将患者分为达格列净组(单独服用达格列净或联合其他降糖药)和对照组(应用除SGLT-2抑制剂以外的其他降糖药)。

1.2.2 随访和研究终点 通过电话、门诊或住院病历进行随访，主要终点为心力衰竭或心血管死亡的复合终点，次要终点为全因死亡，药物相关不良事件包括低血糖、血容量不足、糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤、泌尿生殖感染、截肢、骨折、膀胱癌。随访截止日期为2021年7月31日。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床基本资料比较

共入选301例患者，年龄39～85岁，平均(62.3±9.8)岁，其中男性202例(67.1%)，女性99例(32.9%)，达格列净组163例(54.2%)和对照组138例(45.8%)。两组年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、合并疾病、Killip分级、心肌梗死类型、血生化和超声心动图指标等基本资料比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表1 达格列净组和对照组的临床基本资料比较

2.2 两组冠状动脉病变、治疗方案及心血管用药比较

达格列净组和对照组的冠状动脉病变支数、治疗方案、心血管及其他降糖用药情况比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

表2 达格列净组和对照组的冠状动脉病变、治疗方案、心血管用药比较[例(%)]

2.3 两组随访终点事件比较

所有患者均完成了随访，随访1～18个月，平均(11.3±3.6)个月。达格列净组发生心力衰竭4例、心血管死亡2例、因胃出血死亡1例；对照组发生心力衰竭5例、心血管死亡9例、因脑出血死亡1例。达格列净组主要终点发生率(3.7%比10.1%)和次要终点发生率(1.8%比7.2%)均低于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见表3。Kaplan-Meier生存分析显示，达格列净组的主要终点生存率(96.3%比89.9%，Log-rankχ2=4.695，P=0.030)和次要终点生存率(98.2%比92.8%，Log-rankχ2=5.036，P=0.025)均高于对照组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，见图1、2。

表3 达格列净组和对照组的随访终点事件比较[例(%)]

图1 达格列净组和对照组心力衰竭或心血管死亡的生存比较

图2 达格列净组和对照组全因死亡的生存比较

2.4 药物相关不良事件

本研究中未观察到严重低血糖、血容量不足、糖尿病酮症酸中毒、泌尿生殖感染、肾损伤、截肢、骨折和膀胱癌等不良事件发生。

3 讨论

临床上，AMI合并2型糖尿病患者的预后不佳，有相当一部分患者在出院后会发生心力衰竭或心血管死亡等不良事件。本研究发现，达格列净可降低此类患者的心力衰竭或心血管死亡及全因死亡的发生率，改善患者预后。

研究表明，达格列净除有降糖作用外对心肌细胞也有保护作用，能带来明显的心血管获益，尤其在预防和治疗心力衰竭及降低心血管死亡风险方面。DECLARE-TIMI 58研究[6]结果显示，达格列净可显著降低2型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院风险17%。DECLARE研究心肌梗死人群[7]分析结果显示，达格列净可使主要不良心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中)风险降低16%，显著改善心肌梗死患者的心血管结局。上述研究中入选人群以白种人为多，虽然也纳入了一定比例的亚洲人群，但尚不能表明达格列净在中国心肌梗死人群中也可带来同样获益。本研究通过对AMI合并2型糖尿病患者进行平均接近12个月的随访发现，与对照组相比，达格列净可使心力衰竭或心血管死亡发生率降低6.4%、全因死亡发生率降低5.4%。从整体来看，本研究结论与上述两项国外研究基本一致，在一定程度上可以表明达格列净在中国心肌梗死人群中具有相似的获益。对主要终点事件进行单独分析发现，达格列净带来的获益主要体现在降低心血管死亡方面。这表明，应用达格列净的患者未来发生心力衰竭的风险仍然较高，需进行更多靶点的综合治疗以进一步降低此类患者发生心力衰竭的风险。

此外，DAPA-HF研究[8]结果显示，达格列净能显著降低伴2型糖尿病的射血分数降低的心力衰竭患者发生心血管死亡或心力衰竭恶化的风险。而本研究中入选患者的平均射血分数在50%左右，心功能Killip分级大于Ⅰ级的患者比例较少，虽然整体结果显示出达格列净也能带来获益，但仍需进一步细化研究人群来明确达格列净对伴有2型糖尿病的AMI后射血分数降低的心力衰竭患者的疗效。

在药物安全性方面，DECLARE-TIMI 58研究[6]安全事件分析结果显示，与安慰剂相比，达格列净不增加截肢、骨折和膀胱癌等不良事件，不增加泌尿系统感染风险，生殖道感染发生率小于1%。DAPA-HF研究[8]安全性分析结果显示，达格列净组低血糖、低血容量和肾损伤事件的发生率与安慰剂组相当。以上研究证实达格列净的总体安全性良好，但鉴于其潜在的不良反应，且国内研究也有类似报道[9]，本研究中在患者出院前均进行了相关的健康教育和用药指导，特别是女性和联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者，要注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，故尚未观察到以往研究中报道的不良事件，但也可能与患者数量少及随访时间短有关，还需扩大样本量及延长随访时间来进一步观察。

目前，有关达格列净等SGLT-2抑制剂心血管获益机制的研究发现，SGLT-2抑制剂主要通过以下三重机制发挥心肌保护作用：(1)降低心脏前后负荷：SGLT-2抑制剂可改善血流动力学效应，通过渗透性利尿减轻心脏前负荷，通过降低动脉血压和改变血管功能减轻心脏后负荷[10]；(2)改善心肌能量代谢：SGLT-2抑制剂可使血液浓缩提升红细胞压积，为心肌细胞提供更多氧分和代谢底物，加之排糖可促进脂肪分解轻度升高酮体水平，作为更高效率的产能底物在心肌细胞内充分氧化，增加线粒体内ATP的生成和储备，改善心肌能量代谢[11-12]；(3)改善心肌重构：SGLT-2抑制剂可抑制心肌细胞的纤维化，减少左心室质量指数，延缓或改善心脏重构，发挥心肌保护作用，实现心血管获益[13]。此外，SGLT-2抑制剂还具有抑制钠氢交换器活性、保护肾脏、改善内皮细胞功能、降低体重、促进尿酸排泄和抗动脉粥样硬化等作用，这些也可能是其可能的心血管获益机制[14-19]。尽管如此，SGTL-2抑制剂心血管获益的确切机制仍有待进一步深入研究。

综上所述，本研究发现达格列净可改善AMI合并2型糖尿病患者的预后，但由于为单中心回顾性研究，样本量有限，随访时间短，并且未能对患者的代谢指标、血压和超声心动图参数进行随访，未来需进行多中心前瞻性研究，扩大样本量，增加随访内容并延长随访时间，以便获得更可靠的循证证据。

利益冲突：无