炎症细胞在心肌梗死后心室重构中作用的研究进展

张梁 郭雨桐 刘越 刘文秀

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科

随着新药的不断出现与临床应用，早期再灌注治疗策略在临床中获得更多的实践以及新的循环辅助装置的出现，使更多患者可以在心肌梗死(myocardial infarction，MI)后幸存下来，进而延长生命。然而，MI后的患者会发生不可逆的心室重构，最终导致心律失常和心力衰竭，甚至死亡。广义的炎症细胞包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞等，它们通过调节自身数量、分泌细胞因子、细胞表型转化以及细胞表面分子等影响MI后心脏炎症、功能、梗死面积和心肌纤维化程度，参与MI后心室重构过程[1]。研究炎症细胞在MI过程中的发展变化及组织修复的机制，有助于防治MI后的心室重构。因此，本文对近年来炎症细胞在MI后心室重构中作用的研究进展予以综述，从而为以炎症细胞为靶点防治MI后心室重构的研究提供理论基础。

1 炎症细胞在MI后心室重构中的作用

1.1 中性粒细胞与MI后心室重构

中性粒细胞可以促进MI后的炎症反应[2-3]。MI后聚集活化的中性粒细胞通过释放促炎因子和趋化因子促进心肌炎症反应，也释放基质金属蛋白酶和髓过氧化物酶，降解细胞外基质并产生活性氧，导致不可逆转的心肌损伤[4]，进而促进心室重构。因此，控制中性粒细胞向梗死心肌的募集，能有效减少炎症因子的释放，进而减轻心肌炎症。Li等[5]研究发现，铁死亡能调控中性粒细胞向损伤心肌的募集，抑制铁死亡会缩小MI面积，改善心室收缩功能和减少不良心室重构。Shi等[6]研究发现，急性MI患者髓过氧化物酶升高与左心室射血分数降低和左心室不良重构有关。而且，减少中性粒细胞驱动的MI后损伤的抗炎策略已被证明可以限制急性MI后心肌组织损伤。然而，中性粒细胞耗竭的小鼠在MI后却出现了心功能恶化和心力衰竭[7]，机制可能与中性粒细胞可以促进巨噬细胞向能够有效清除凋亡细胞的M2c型极化，进而参与小鼠MI后修复相关。因此，在抗中性粒细胞治疗MI时，应考虑到中性粒细胞还有一定的积极作用。

1.2 单核/巨噬细胞与MI后心室重构

单核/巨噬细胞通过分泌细胞因子和趋化因子介导心脏炎症反应[8]，进而在MI不同阶段发挥着不同作用。在MI早期，巨噬细胞(主要是高表达Lgr4)在MI区聚集，表现出强烈的促炎特性，从而加重心脏损伤，促进MI后的不良心室重构[9]。在MI后3～7 d，巨噬细胞则识别与吞噬死亡的心肌细胞和中性粒细胞，进而启动MI修复，并在防止MI存活心肌的病理性心室重构及功能障碍的发展中起主要作用[10]。另外，不同来源的巨噬细胞在MI后心室重构中作用不同。Dick等[11]发现，MI早期心脏固有巨噬细胞的耗竭将损害心脏功能，并促进MI周围区域的不良心室重构；而单核细胞来源的巨噬细胞参与MI后不良心室重构[12]，并且血液中单核细胞水平可作为MI预后的标志物，造成这种差异的原因可能是当外周血单核细胞浸润到心肌组织成为巨噬细胞时，它们可能错过了提供有效心脏保护功能的机会窗。

单核/巨噬细胞的表型转换在MI后心室重构中的作用非常关键。外源性给予白细胞介素(interleukin，IL)-4或注射心肌球源性细胞[13]，能通过增加MI组织中M2型巨噬细胞数量或促进巨噬细胞向M2型极化，来减少不良心室重构，改善MI预后。此外，研究发现12/15脂氧合酶基因缺失的小鼠在MI后巨噬细胞偏向M2表型，进而促进炎症有效消退，减少心脏破裂，改善心室功能，减轻心室不良重构[14]。以上研究表明，在临床上促进巨噬细胞向M2型转化的药物的研发与使用，可能会有效预防不良心室重构。心肌组织固有巨噬细胞不同表型的变化对MI后心室重构同样存在不同影响。Bajpai等[15]研究发现，在心肌缺血再灌注损伤前，耗尽组织固有的趋化因子C-C受体2+巨噬细胞可以改善心室收缩功能，缩小MI面积，而耗尽组织固有的趋化因子C-C受体2-巨噬细胞则起到相反的作用。推测在MI后心肌组织中的固有和浸润的巨噬细胞通过对坏死心肌和炎症细胞的识别、吞噬以及分泌细胞因子和自身表型转换等方式发挥作用，因此，调控巨噬细胞功能和表型转化有望成为防治MI后心室重构的新方向与思路。

1.3 淋巴细胞与MI后心室重构

MI患者尸检标本显示，梗死和非梗死相关动脉的远段和梗死周围心肌组织中以及冠状动脉壁内也存在活化的T淋巴细胞浸润，提示T淋巴细胞在人类MI后心室重构中发挥作用[16]。T淋巴细胞不同亚群在MI后心室重构中作用不同。最近一项研究发现，小鼠MI后，CD8+T淋巴细胞在缺血心肌组织中被招募并激活，导致心肌细胞凋亡，进而促进心功能恶化和不良心室重构，机制与CD8+T淋巴细胞释放颗粒酶B有关[17]，这提示CD8+T淋巴细胞在MI后发挥有害作用，抑制CD8+T淋巴细胞可能成为改善MI后心室重构的潜在治疗策略。调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)是CD4+T淋巴细胞亚群之一，在MI中主要发挥抗炎作用。已有研究显示，增加小鼠MI部位Tregs的百分比[18]或Tregs注射[19]可抑制心肌损伤，促进心肌细胞增殖，缩小MI范围，从而改善MI预后，起到保护作用。与之相反，MI后Tregs的耗竭会导致心功能下降、炎症增多和胶原沉积减少。在机制上，Tregs可能通过减弱巨噬细胞和效应性T细胞的激活，对重构的心肌起到持久的保护作用[20]。Yang等[21]研究发现，MI后雷帕霉素复合物1信号在梗死心肌浸润的Tregs中上调，从而增加了Tregs的抗炎活性，这提示通过体外激活或特异性扩增Tregs上的雷帕霉素复合物1信号可能成为减轻MI后心室重构的一种有前途的治疗方法。此外，Wang等[22]研究发现，C-X-C基序趋化因子受体4拮抗剂在MI后可通过增强Tregs细胞动员、心脏募集和免疫调节功能来达到促进MI后组织修复并减轻不良心室重构的治疗效果，是MI后又一种有前途的治疗策略。然而，Bansal等[23]研究却发现，MI后Tregs细胞表现出促炎特征，丧失了免疫抑制能力，促进MI后心室重构。而在选择性Tregs消融治疗后，可逆转心脏功能障碍和心室重构。这项研究颠覆了既往对Tregs的认知，发现其在MI和心力衰竭中的致病作用，同时也提示某些“有利的”淋巴细胞亚群在其功能失调后也可能会变成重要的致病因素，而恢复其正常功能则是有效的治疗方法。

2 炎症细胞的不同作用分子对MI后心室重构的影响

2.1 髓源性生长因子(myeloid-derived growth factor，MYDGF)

MYDGF在2015年被首次提出，它是一种由骨髓来源的单核细胞和巨噬细胞产生的蛋白质。MYDGF主要定位于内质网和高尔基体[24]，由10链β-夹心组成，具有与其他细胞因子或生长因子不同的折叠拓扑结构，通过位于两个表面酪氨酸残基71和73周围区域和残基97-101的相邻突出环结构与受体结合[25]。研究发现，MYDGF在MI后小鼠和人的心脏巨噬细胞中大量表达，而在其他的炎症细胞中表达较少[26]。MYDGF的功能主要是减少心肌细胞缺血再灌注损伤和细胞死亡，促进MI愈合过程中的内皮细胞增殖和血管生成，从而减少瘢痕形成，改善心脏收缩功能，最终减轻心室重构。Wang等[27]研究发现，在小鼠MI后，MYDGF通过促进心肌细胞增殖，来促进心脏损伤后的心脏再生。这些都为逆转不良心室重构和心力衰竭提供了一个潜在的靶点。更重要的是，MYDGF不仅可成为监测MI情况的生物标记物，还可能是MI组织修复的重要药物。急性MI患者血浆中MYDGF的浓度是健康成人的2.7倍，其浓度与炎症生物标志物、肾功能障碍和长期心血管死亡率相关[28]。重组MYDGF蛋白治疗在MI后大鼠的修复过程中起促进作用。虽然学者对MYDGF在MI中的作用已进行了大量研究，但随着研究的进一步深入和蛋白质工程对重组MYDGF的不断开发，发现其对MI的临床诊治可提供大量的帮助。总之，MYDGF无论是在MI后减轻不良心室重构，以及作为MI过程中重要的生物标记物，还是MI后的治疗药物均有巨大的作用和研究前景。

2.2 髓系上皮生殖酪氨酸激酶(myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase，MerTK)

MerTK属于肿瘤相关巨噬细胞家族，是一种位于细胞膜的酪氨酸激酶受体，在单核/巨噬细胞上广泛表达，并在许多生理过程中发挥重要作用，如细胞存活、迁移、分化和凋亡细胞吞噬[29]。MerTK信号转导通过调节促炎症细胞因子分泌来减弱先天性免疫应答。MerTK在MI中主要起保护作用。Howangyin等[30]研究发现，表达MerTK和乳脂球表皮生长因子8的单核/巨噬细胞可清除MI受损心肌细胞，促进血管内皮因子A的分泌，从而改善MI后心室重构。此外，研究发现MerTK主要表达于具有抗炎作用的M2型巨噬细胞，通过影响细胞因子转录，抑制促炎细胞因子而增强抗炎细胞因子表达，减轻炎症和动脉粥样硬化[31]。由此可见，MerTK作为MI后发挥积极作用的抗不良心室重构的重要分子，调节其在单核/巨噬细胞的表达有望成为改善MI预后的有效方法。

2.3 环GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)

cGAS是一种胞质DNA感受器，可激活Ⅰ型干扰素反应。cGAS可与微生物DNA及侵入细胞质的自身DNA结合，并催化环磷酸鸟苷一磷酸腺苷(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate，cGAMP)合成。cGAMP作为第二信使结合并激活内质网蛋白干扰素基因刺激物(stimulator of interferon genes，STING)触发Ⅰ型干扰素产生。STING招募TANK结合激酶1，后者磷酸化并激活干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)3/7和其他底物[32]。cGAS在MI中的研究尚处于起步阶段，目前研究显示cGAS在MI中主要起促炎作用。MI后大量细胞死亡并释放自身DNA，通过cGAS-STING-IRF3途径促进巨噬细胞触发Ⅰ型干扰素反应，从而放大炎症[33]。而cGAS缺乏的MI动物早期存活率显著升高，这可能是因为cGAS缺乏增加MI新生血管生成、改善心脏收缩功能并促进巨噬细胞向具有修复功能的M2型转化[34]。因此，cGAS作为促进MI后不良心室重构的有害分子，对其在巨噬细胞中进行干预或抑制可减少MI炎症从而有效减轻MI后心室重构，这为MI后心室重构的有效防治提供了新思路与作用靶点。

2.4 钙敏感受体(calcium sensing recptor，CaSR)

CaSR是G蛋白偶联受体C家族成员之一，是一种7次跨膜受体，在牛甲状旁腺中首次被发现，之后研究显示其在心血管系统、消化系统和免疫系统的多种细胞中表达，因此它在中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞中的表达和作用逐渐成为研究热点。CaSR主要通过感知细胞外钙离子浓度的变化调节细胞内钙离子浓度，进而维持细胞的钙稳态，参与细胞的生长、增殖、分化和凋亡等过程，与多种心血管疾病病理生理过程相关，如MI、动脉粥样硬化、高血压和心肌病等。炎症细胞CaSR在MI中主要发挥促炎和促纤维化作用。MI后中性粒细胞CaSR活化可增加促炎细胞因子IL-6而抑制抗炎细胞因子IL-10的分泌，导致MI炎症放大，此过程通过核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)途径实现[35]。另外，MI后中性粒细胞CaSR活化还可通过NLRP3炎性小体活化来促进IL-1β释放，诱导心肌细胞凋亡和心肌纤维化，促进MI后心室重构[36]。单核/巨噬细胞CaSR也可通过自噬活化NLRP3炎性小体来促进IL-1β释放，从而进一步促进心肌纤维化[37]。中性粒细胞和单核/巨噬细胞作为固有免疫的主要应答细胞，在MI炎症的早期发挥主要作用，其上CaSR的活化促进了促炎细胞因子释放，从而放大炎症并促进心室重构。人外周血T淋巴细胞上CaSR通过NF-κB途径参与急性MI的发生发展，促进了MI后细胞因子的分泌与淋巴细胞的凋亡[38]。除此之外，T淋巴细胞上CaSR还可促进心肌细胞损伤，而损伤的心肌细胞又进一步促进T淋巴细胞上CaSR的表达及细胞因子的分泌，从而扩大炎症，进一步加重MI后心室重构[39]。这进一步阐明了MI后淋巴细胞参与炎症反应并促进心室重构的作用机制。总之，CaSR无论是在中性粒细胞、单核/巨噬细胞还是淋巴细胞上，在MI过程中均发挥着促炎和促进不良心室重构的不利作用，这也提示炎症细胞上CaSR可能成为防治MI后心室重构的新靶点。

3 小结

在MI的不同时期，炎症细胞通过各自的途径发挥促炎或抗炎作用，一方面加重MI后的炎症反应，另一方面又积极发挥修复与治疗作用，从而直接或间接的参与了MI后的心室重构。在这一过程中，炎症细胞的不利影响很大程度上是由于不同炎症细胞之间或同一炎症细胞不同亚群之间的比例失衡导致的。这为防治MI后心室重构提供了许多潜在的治疗靶点。但目前的研究仍停留在实验室理论阶段，真正能够用于临床治疗的方法很少。在机制探索方面，许多结论只是在动物身上得到了证实，在人体上仍缺乏强有力的证据支持；而且仍有很多机制未明，这些都值得进一步的探索与研究。

利益冲突：无