新型小干扰RNA降脂药物Inclisiran研究进展

张磊 智昱 刘丽 方丕华

571437 琼海，博鳌超级医院心内科

动脉粥样硬化引起的心血管疾病是当今最大的健康负担之一[1]。临床研究表明，降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)水平与降低心血管风险之间呈正比关系。他汀类药物仍然是降低LDL-C水平的主要方法。然而，不能耐受高剂量的他汀，或较高的基线LDL-C水平，导致很大一部分有心血管并发症风险的患者并没有达到其目标LDL-C水平。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9)抑制剂为这些患者开辟了一条新道路。Inclisiran是一种小干扰RNA(small interfering RNA， siRNA)类的药物，能够干扰PCSK9的转录，欧盟委员会已于2020年12月9日批准Inclisiran上市，适应证是作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常，用于：(1)Inclisiran联合他汀类药物和(或)其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者；(2)Inclisiran单用或联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌证的患者。Inclisiran具有强大的降胆固醇作用，在联用他汀的基础上可使LDL-C水平降低约50%。由于新冠(COVID-19)相关的旅行限制，美国食品药品监督管理局(FDA)审批程序被推迟。现就Inclisiran作用机制、药代动力学、临床疗效、不良反应及特殊使用人群等方面作一综述，以期为该药的临床合理应用及安全性研究提供依据。

1 作用机制

LDL-C水平与肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor， LDLR)数量密切相关，可结合的LDLR越多，血浆中LDL-C水平越低。肝细胞表面LDLR与LDL-C结合可形成复合物，该复合物进入肝细胞，在酸性环境中解离成LDLR和LDL-C，LDL-C在溶酶体中被降解，LDLR则再循环回到肝细胞表面之后再被利用[2]。PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶，于2003年2月首次发现，其能与肝细胞表面的LDLR结合并使之降解，导致LDLR数量减少，从而导致血液中被降解的LDL-C减少，致使LDL-C水平升高，因此抑制PCSK9能增加细胞表面LDLR的数量，并增加细胞对LDL-C的摄取，从而开启了降低LDL-C治疗的新纪元[3]。

Inclisiran是一种长效的双链小RNA，利用N-乙酰半乳糖胺(N-acetyl-galactosamine，GalNAc)和肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)结合进入肝细胞，其中GalNAc平台使肝细胞精确地、有目标地摄取药物[4]。进入肝细胞后会被RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex， RISC)识别，RISC去除有义链，产生的复合物与互补的信使RNA序列结合并使之降解，从而阻止PCSK9蛋白翻译，最终降低血浆中的LDL-C水平[5]。

Inclisiran单次给药最优剂量为300 mg。当剂量>300 mg时，未观察到额外获益。两次给药(首次给药后90 d再次给药)优于单次给药，两次给药300 mg，180 d后LDL-C的降幅达53%，不良事件发生率与安慰剂组相似[6]。Inclisiran的药代动力学在24～756 mg范围内显示和剂量线性相关性[7-8]。药物相互作用评估显示，与阿托伐他汀或瑞舒伐他汀没有临床意义的相互作用[8]。在第一次注射后，LDL-C水平的最大降低发生在第30天[9]。第二针注射后，LDL-C水平进一步降低，随着时间的推移，与单剂量方案相比，两次注射后回归基线的速度更慢，每月下降2%～4%[9-10]。因此，在第1天和第90天各注射1次，然后每半年注射300 mg的方案被认为是维持LDL-C水平额外再降低50%的最佳方案[10]。对于中危不需要LDL-C降低50%的患者，即使每年给药一次的方案也可以提供足够的LDL-C的减少。

2 临床疗效

2.1 动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD)

理论上，Inclisiran在降低心血管事件上应有显著作用。然而，目前在这方面还缺少大型临床随机对照试验及长期随访相关数据的支持。在一项荟萃分析中，评估了2项临床随机试验的数据，其中包括3 660例患者，与安慰剂相比，Inclisiran降低了24%的主要心血管不良事件的发生率[11]。

众多研究证实，Inclisiran在降低LDL-C方面有显著疗效，但是否带来心血管主要终点事件的下降，目前尚无定论。ORION-4(NCT03705234)是一个双盲随机分组安慰剂对照、以心血管转归为终点的Ⅲ期临床试验，预计将纳入15 000例ASCVD患者，平均随访5年，主要终点事件为冠心病死亡、心肌梗死、致死或非致死性卒中及紧急冠状动脉血运重建。该研究始于2018年10月，预计2024年12月完成。届时，如果ORION-4研究能证实Inclisiran对心血管终点事件的改善作用，并且通过更长期的随访验证其安全性，则Inclisiran在降脂领域或将发生颠覆性的变革。

2.2 杂合子家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia， HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia， HoFH)

ORION-9的Ⅲ期临床研究[12]评估了Inclisiran对HeFH的疗效。研究对象为482例正在接受最大耐受剂量降脂治疗、但LDL-C>100 mg/dl的HeFH的成人患者。患者在第1、90、270和450天接受皮下注射300 mg Inclisiran或安慰剂，第510天时，Inclisiran组较安慰剂组显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%，90～540 d平均降低44.3%。

ORION-5(NCT03851705)，是将要开展的给予300 mg Inclisiran标准剂量的Ⅲ期临床试验，用于评估Inclisiran在HoFH患者中的疗效。

ORION-13(NCT04659863)和ORION-16(NCT04652726)，是尚未招募的安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，将分别评估Inclisiran在年龄12～17岁的HoFH和HeFH的青少年患者中的作用。

3 不良反应

在Ⅲ期临床试验ORION-9、ORION-10和ORION-11中，注射部位的不良反应为仅有的不良反应(Inclisiran发生率8.2%，安慰剂发生率1.8%)。最常见的不良反应为注射部位的反应(5.0%)和支气管炎(4.3%)[13]。

4 特殊人群

ASCVD患者常合并有肾功能不全，由于肾脏是清除Inclisiran的主要途径，因此评估肾功能不全患者的用药安全尤为重要。ORION-7研究[14]提示用药后第60天，肾功能正常组血浆PCSK9水平下降68.1%±12.4%，轻度、中度和重度肾功能损害组PCSK9水平分别下降74.2%±12.3%、79.8%±4.9%和67.9%±16.4%。无论基线肾功能如何，用药48 h后，血浆中均未检测到Inclisiran，而药效持续时间超过6个月。Inclisiran在正常肾功能患者与轻度、中度或重度肾功能损害患者的药效和安全性方面没有差异，因此肾功能损伤患者无须调整药物剂量。

Inclisiran相关肝损伤的研究提示，轻度或中度肝损害的患者，不需要调整药物剂量，其在严重肝损伤患者中的应用尚未得到评估[7]。

有研究表明，PCSK9由于基因突变而缺失的人群患2型糖尿病的风险较高[15]。在ORION-1研究中，2型糖尿病患者血糖水平Inclisiran组和安慰剂组相似[16]。

5 结语

Inclisiran是一种siRNA，以干扰PCSK9信使RNA表达为主要作用，临床前研究以及Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证明，Inclisiran可长期、持续降低PCSK9和LDL-C水平，到目前为止，未发现严重不良反应。因一年仅需注射两次，增加了患者的依从性。然而，Inclisiran研究主要以欧美人群为主，对亚洲人群的效果如何尚无有效数据支撑，目前由中国牵头的ORION-18(NCT04765657)临床试验，纳入了中国大陆地区、中国台湾地区、韩国和新加坡地区人群，旨在研究患有ASCVD或有ASCVD高风险患者的Inclisiran降脂治疗的安全性和有效性。PCSK9单克隆抗体单药治疗具有较强的降脂作用，而Inclisiran目前尚没有单药治疗的相关研究，也没有将Inclisiran与PSCK9单克隆抗体在心血管预后方面进行比较的临床试验。Inclisiran在欧洲上市时间不长，正在进行和将要进行的更大患者群体、更长随访时长、不同种族的临床试验将继续评估其有效性和安全性。

利益冲突：无