银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的系统评价与Meta分析

2022-05-24冯群关永霞范建伟程国良张贵民

世界中医药 2022年6期

冯群　关永霞　范建伟　程国良　张贵民

摘要目的：系統评价银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的疗效和安全性，为临床急性上呼吸道感染的治疗提供循证医学证据。方法：检索中国期刊全文数据库（CJFD），中国学术期刊数据库（CSPD），中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、EmBase、PubMed、Cochrane Library等数据库，收集银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的随机对照临床试验文献。对纳入文献进行质量评价和资料提取，数据采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，对于不能合并的研究采用描述性分析。结果：共纳入10项研究，包含2165例患者。Meta分析结果显示，与对照组比较，应用银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染，可提高治疗总有效率（RR=1.22，95%CI为1.10～1.34，P<0.000 1）、改善咽痛症状（RR=1.44，95%CI为0.76～2.72，P=0.27）、缩短咳嗽、发热、咽痛的持续时间（MD=-0.83，95%CI为-1.30～-0.36，P=0.000 5;MD=-1.40，95%CI为-2.07～-0.72，P<0.000 1;MD=-0.94，95%CI为-1.07～-0.81，P<0.000 01）;2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染具有显著疗效，且并未增加不良反应发生率，但其疗效尚需更多高质量的研究予以支持。

关键词急性上呼吸道感染;咽炎;银黄颗粒;银黄口服液;随机对照试验;系统评价;Meta分析;安全性

A Systematic Review and Meta-analysis of Yinhuang Oral Preparation for Acute Upper Respiratory Infection

FENG Qun1，2，GUAN Yongxia1，2，FAN Jianwei1，2，CHENG Guoliang3，ZHANG Guimin1，2，3

（1 Lunan Hope Pharmaceutical Co.，Ltd.，Linyi 276006，China; 2 State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology

of Chinese Traditional Medicine，Linyi 276006，China; 3 Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi 276006，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Yinhuang oral preparations in the treatment of acute upper respiratory infection and provide evidence-based references for clinical treatment of acute upper respiratory infection.Methods：The databases，such as CJFD，CSPD，CCD，CBM，Embase，PubMed，and Cochrane Library，were systematically searched for randomized controlled trials（RCTs） on Yinhuang oral preparations in treating acute upper respiratory infarction，and the included RCTs underwent quality evaluation and data extraction.Review Manager 5.3 was used for Meta-analysis，and descriptive analysis was carried out for RCTs that could not be combined.Results：Ten RCTs were included，with 2 165 involved.The Meta-analysis showed that compared with the conditions in the control group，Yinhuang oral preparations could improve clinical total effective rate[RR=1.22，95%CI（1.10 to 1.34），P<0.000 1]，relieve sore throat[RR=1.44，95%CI（0.76 to 2.72），P=0.27]，and shorten duration time of cough，fever，and sore throat[MD=-0.83，95%CI（-1.30 to -0.36），P=0.000 5; MD=-1.40，95%CI（-2.07 to -0.72），P<0.000 1; MD=-0.94，95%CI（-1.07 to -0.81），P<0.000 01].There was no statistical difference in the adverse events between the two groups.Conclusion：Yinhuang oral preparations had a significant curative effect in the treatment of acute upper respiratory infection without increasing the incidence of adverse events.The efficacy，however，needs to be confirmed by more high-quality trials.

Keywords Acute upper respiratory infection; Pharyngitis; Yinhuang Granules; Yinhuang Oral Liquid; Randomized controlled trial; Systematic review; Meta-analysis; Safety

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.011

急性上呼吸道感染简称上感，又称感冒，是由各种病原体引起鼻、鼻窦、咽或喉部的急性感染，包括急性鼻炎、急性咽炎、急性扁桃体炎等[1]。上感可发生在任何年龄段，其中儿童和老年人发生率较高。现代医学认为，导致急性上呼吸道感染发生的病原体，以病毒和细菌为主，占原发感染90%以上[2-3]。急性上呼吸道感染在中医学中属于“感冒”“外感发热”“风温肺热”的范畴，病变主要在肺卫，以实证居多。目前临床一般提供抗菌药物干预，由于现在医学技术的飞速发展，抗菌药物种类明显增多，为临床医生提供了较多的选择。中医药治疗手段众多，现上市中成药较多，其原则为辨证论治，可缩短病程，降低并发症[4]。

银黄制剂主要由金银花、黄芩2味中药的有效成分组成，具有清热疏风、利咽解毒等功效，常用于治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎、烧伤感染等，是临床应用广泛的抗感染中药制剂。《中华人民共和国药典》（2015年版）共收录3种银黄制剂，包括银黄口服液、银黄片、银黄颗粒[5]。此外还有含化片、胶囊、丸剂、散剂、冲剂等口服剂型和银黄注射液。

为进一步梳理和探讨银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的疗效特点，我们采用系统评价的方法，对建库以来国内外关于银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的临床随机对照试验进行综合定量分析，评价其治疗效果及安全性，为规范临床用药提供文献依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM）等中文数据库和EmBase、PubMed、Cochrane Library等英文数据库，搜集关于银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的随机对照试验，中文检索词包括：银黄制剂、银黄颗粒、银黄口服液、银黄片、银黄含化片、银黄胶囊、银黄冲剂、急性上呼吸道感染、感冒、急性咽炎、急性鼻炎、急性扁桃体炎等。英文检索词包括：Yinhuang、Yin Huang、acute upper respiratory infection、acute pharyngitis、randomized controlled trial等。检索时限均为各数据库建库至2020年1月1日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型入选文献均为研究银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的临床随机对照试验，其他情况如是否盲法、有无失访等不限，文献语言包括中文和英文。

1.2.2 研究对象符合急性上呼吸道感染相关的诊断标准的患者，病程不超過7 d。纳入患者的种族、性别、疾病严重程度等不限。

1.2.3 干预措施对照组采用常规治疗方法和药物;观察组患者单独应用银黄口服制剂或在采用对照组处理方式的基础上联合应用银黄口服制剂治疗。

1.2.4 质量评价标准按照Cochrane Handbook version 5.1.0的质量评价标准[6]，对每篇文献的随机序列产生、分配方案隐藏、患者与研究者施盲、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他可能存在的偏倚风险，根据低风险、高风险、不清楚3个等级进行评估。以上所有评价条目均正确完整报告，则对应条目被评价为低偏倚风险;若研究对应的评价条目的内容使用和报告不正确，则对应条目被评价为高偏倚风险;若评价条目的信息不完整，尚不能准确判断，则对应条目评价为偏倚风险不清楚。

1.3 排除标准研究中涉及以下任意一种情况即可排除：1）重复文献、只提供摘要、不能提取资料的文献;2）试验设计存在明显缺陷或错误或资料不详;3）回顾性研究。

1.4 诊断标准参考《实用临床呼吸病学》和《耳鼻咽喉科诊断学》中急性上呼吸道感染和急性咽炎的诊断标准[7-8]。

1.5 资料提取提取资料的项目包括：1）一般资料：文章题目、作者、发表时间;2）研究特征：研究对象的基本资料、随机分配的病例数、研究方法学质量信息、干预措施和对照措施的方法、疗程、疗效测量指标的变化、治疗有效率;3）结局指标。由2位研究者根据纳入排除标准独立地进行文献筛选和信息提取，并交叉核对。如有分歧由第3位研究者协助判断。

1.6 统计分析采用Review Manager 5.3和Stata12.0软件进行Meta分析，结局指标包含3篇及以上研究时合并分析。首先进行各研究结果间的异质性检验（检验水准为0.05），若各研究结果之间不存在异质性时（P>0.1，I<50%），分析方法采用固定效应模型。反之，若研究结果间出现统计学异质性（P≤0.1，I≥50%），采用随机效应模型。潜在的发表偏倚用漏斗图、Egger检验、剪补法、失安全系数进行分析[9-11]。二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR）作为测量指标，连续性资料采用标准化均差（Standardized Nean Difference，SMD），结果均给出95%置信区间（Confidence Interval，CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果按照检索策略对各中英文数据库进行检索，并从其他资源收集资料，共获得文献553篇，按照纳入与排除标准进行筛选，最终纳入Meta分析的文献共10篇[12-21]，均为中文文献。文献筛选流程及各数据库检索结果见图1。

2.2 纳入研究情况 10篇文献均提到了随机分组，其中，1篇文献[13]按照随机数字表法分组（低风险），1篇文献[12]采用就诊顺序分组（高风险），其余8篇文献未说明随机方案产生的方法。所有文献均未明确描述分配隐藏的实施和对结果评价者的盲法实施;7篇文献中对患者和研究人员无盲法或盲法被破解，具有高风险;纳入的所有文献数据完整，但选择性报告情况及是否存在其他偏倚均未在文中提及。综合评价，所纳入研究的设计不完整、文献质量一般。纳入的研究基本特征见表1。纳入的全部10篇文献的偏倚风险情况见图2。

2.3 总有效率的Meta分析 10篇文献以临床总有效率为结局指标，其中4篇根据体温和上呼吸道感染症状改善情况分为显效、有效、无效3个级别（亚组1）[12-15]，6篇以咽喉症状作为疗效判断标准（亚组2）[16-21]。因此对所有文献按照疗效评价依据只进行亚组分析。见图3。亚组1各研究间差异无统计学意义（P=0.33，I=13%），亚组2各研究间差异有统计学意义（P=0.04，I=56%），2个亚组间存在异质性（P=0.002，I=89.4%）。根据RR值和95%CI值，观察组和对照组之间的差异有统计学意义（亚组1的RR=1.37，95%CI为1.27～1.37，P<0.000 01;亚组2的RR=1.14，95%CI为1.04～1.25，P=0.006）。各亚组纳入研究均不足10篇，不进行漏斗图分析，采用Stata 12.0软件对所有纳入的文献进行Egger检验、剪补法和失安全系数法分析发表偏倚情况。Egger检验结果P=0.044<0.05，95%CI为-2.18～-0.04;剪补法漏斗图见图4，明显不对称;失安全系数Nfs=23.78<60（即5×10+10）。综合分析存在发表偏倚。

2.3 治愈例数的比较共3篇文献[12，16，21]中涉及症状改善情况，包括鼻塞、咳嗽、发热、咽痛等。咽痛症状在3篇文献中均有报道，各研究的2组间差异均有统计学意义（P<0.05）;其余症状仅1篇文献[12]，且2组间差异均有统计学意义（P<0.05）。对咽痛改善率进行异质性分析，结果表明，研究间差异有统计学意义（P<0.000 01，I=98%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，2组间差异无统计学意义（RR=1.44，95%CI为0.76～2.72，P=0.27）。见图5。

2.4 治愈时间的比较有3项研究报道了咳嗽、发热、咽痛等症状的治愈时间[13-15]。其中2篇报道了鼻塞、四肢酸痛的症状改善情况[13-14]，与对照组比较，观察组应用银黄制剂均显著缩短鼻塞和四肢酸痛的治愈时间。对咳嗽、发热、咽痛等症状合并分析，咳嗽、发热症状纳入的研究间差异有统计学意义（P=0.01，I=78%;P=0.000 9，I=86%），采用随机效应模型;咽痛症状纳入的研究间差异无统计学意义（P=0.96，I=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，2組间咳嗽、发热、咽痛等症状的持续时间差异均有统计学意义（咳嗽MD=-0.83，95%CI为-1.30～-0.36，P=0.000 5;发热MD=-1.40，95%CI为-2.07～-0.72，P<0.000 1;咽痛MD=-0.94，95%CI为-1.07～-0.81，P<0.000 01）。见图6和图7。

2.5 其他结局指标的评价文献[14，17]对患者治疗前后抑菌率进行了研究，与对照组比较，观察组细菌培养呈阳性的患者数量明显减少。文献[17]中报道了中医证型疗效和患者外周血白细胞总数，2组间的2个结局指标差异均无统计学意义（P>0.05）。文献[20]对咽痛、咽部红肿和滤泡增生等症状进行了积分，经治疗后2组间的改善情况差异有统计学意义，但无数据报道。

2.6 安全性评价有3项研究报告了不良反应[12，17，21]。3项研究中的2组患者在治疗过程中均未发现明显不良反应。提示服用银黄口服制剂不会增加急性上呼吸道感染患者不良反应发生率。

3 讨论

急性上呼吸道感染是门诊常见的呼吸道感染性疾病，发病率高，可引起鼻部、咽喉部的急性感染，病情轻重程度相差很大，严重者可影响患者的生命质量[22]。临床上引起此病的病原体主要为病毒，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、人类博卡病毒、人冠状病毒、人腺病毒等[23]。目前尚无特殊药物治疗，一般采取西药治疗，如抗生素，解热镇痛类药物等对症治疗，结合家庭护理，使得患者安全度过感染期。但由于此类药物易产生耐药性，使得治疗效果下降，延长疾病治疗时间。

在中医学中，急性上呼吸道感染属于“感冒”“风温肺热”“外感发热”等范畴，病位主要在肺卫，以实证居多。治疗应以清热解毒、宣肺解表为主。银黄制剂由金银花和黄芩2味中药提取精制而成，金银花其活性成分主要为有机酸类、黄酮类等，具有抗病原微生物、抗感染、增强机体免疫力、解热等功效[24-25];黄芩中包括黄酮、多糖、挥发油等多种活性物质，主要活性成分为黄芩苷，具有抗病原微生物、抗氧化、增强机体免疫力等多种作用[26-27]。《中华人民共和国药典》（2015年版）收录3种银黄制剂剂型，在其他药品标准中还收录了银黄含片、含化片、胶囊、软胶囊、咀嚼片、丸、滴丸、含化滴丸等口服制剂及银黄注射液。银黄制剂药简力专，临床治疗上呼吸道感染、急慢性咽炎、急慢性扁桃体炎等外感性疾病，能清热解毒、疏风利咽、抗菌消炎，成为应用广泛的抗感染中药制剂[28]。不仅对老人、儿童有效，还对妊娠期上呼吸道感染安全有效[29]。

本文通过系统评价银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的随机对照试验，发现在患者临床总有效率、症状改善方面，应用银黄口服制剂能显著改善急性上呼吸道感染患者的咳嗽、发热、咽痛等症状，缩短治愈时间，是疗效可靠的药物，值得在临床上推广应用。本Meta分析中纳入的研究样本量较小且整体质量低，存在一定的发表偏倚，增加了本次系统评价结论产生偏倚的风险，因此尚需更多大样本、高质量的临床试验对银黄口服制剂治疗急性上呼吸道感染的疗效加以证实。

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