中医药诊治早发性卵巢功能不全的研究进展

郑娜　崔晓萍　马瑞　李祖昂　肖新春　蔡竞

摘要 早发性卵巢功能不全（POI）是一种严重影响女性生殖内分泌功能的疾病，近几年，本病的发病率逐年上升，极大地危害了女性的身心健康。现从POI的病因病机、诊断标准、内外治法进行论述，发现中医药通过辨证论治、周期疗法、中西医结合、针刺及针药联合、艾灸、穴位埋线、中药灌肠、防治远期并发症等方法治疗POI具有疗效佳、不良反应小、选择性多等优势，近年来临床使用率逐渐上升，故将中医药诊治POI的应用进展进行综述。

关键词 早发性卵巢功能不全;病因病机;诊断;内治法;外治法;綜述

Research Progress on Traditional Chinese Medicine in Diagnosis and Treatment of Premature Ovarian Insufficiency

ZHENG Na，CUI Xiaoping，MA Rui，LI Zu′ang，XIAO Xinchun，CAI Jing

（Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Abstract Premature ovarian insufficiency（POI） is a disease that seriously affects the reproductive endocrine function of women.In recent years，the incidence of this disease has been increasing year by year，greatly endangering the physical and mental health of women.The present paper discussed the etiology，pathogenesis，diagnostic criteria，internal and external treatment of POI and found that traditional Chinese medicine（TCM） had definite efficacies in the treatment of POI by means of syndrome differentiation，periodic therapy，combination of traditional Chinese and western medicine，acupuncture，acupuncture combined with medication，moxibustion，acupoint catgut embedding，Chinese medicine enema，and prevention and treatment of long-term complications，with mild adverse events and more options.In recent years，the clinical application of TCM has gradually increased.Hence，the present study reviewed the application progress on TCM in the diagnosis and treatment of POI.

Keywords Premature ovarian insufficiency;Etiology and pathogenesis; Diagnosis; Internal treatment;External treatment;Review

中图分类号：R242;R711.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.023

早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）一种严重影响女性身心健康的内分泌紊乱性疾病，以40岁前女性卵巢功能减退引起的月经稀发、闭经、不孕，雌激素波动性下降和促性腺激素水平升高（FSH>25 IU/L）为主要特征[1]。近年来POI发病率为1%～4%，且逐年上升和年轻化[2-3]。目前POI发病机制尚不明确，大多数学者认为与遗传、感染、环境心理、放化疗、免疫、医源性损伤等相关。西医治疗POI以激素代替疗法（Hormone Replacement Therapy，HRT）为主，在一定程度上可缓解症状，但是远期疗效不佳，会增加乳腺癌、子宫内膜癌、血栓性疾病的风险，这使得中医药具有独特的优势，现将中医药在治疗POI的应用概述如下。

1 POI的病因病机

中医古籍尚无POI的病名记载，《素问》曰：“……知七损八益……早衰之节也。年四十，而阴气自半也，起居衰矣。”首次提及“早衰”一词，并将发病年龄限于40岁，这与西医的POI的发病年龄具有一致性[4]。《金匮要略方论》提及“至期不来”“女子不孕”，《黄帝内经》“女子不月”的论述，均为POI的临床症状，故中医将POI归于“闭经”“月经后期”“血枯”“不孕症”等范畴。对于POI病因病机各位医家众说纷纭，但多数认为本病以肾虚为本，涉及肝、脾，以致肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能紊乱[5-7]。

肾为先天之本，藏精，主生殖，是女性生殖轴的起始环节，肾气的盛衰直接影响月经的“至”与“竭”。《傅青主女科》谓“经本于肾”，肾精是化生月经的物质基础，若肾精匮乏，则冲任失调，胞宫空虚，无血以下，表现为月经稀发、量少，久而闭经、不孕。《灵枢·五音五味》云“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也”，又加上经、带、胎、产、乳等特殊生理，使得肝血不足，肝失濡养，疏泄失司，气机郁滞，胞宫冲任受阻，出现月经后期、量少、闭经，重则不孕。再者肝肾为母子之脏，肝为肾子，肝病日久累及于肾，亦破坏肾-天癸-冲任-胞宫平衡，影响卵巢的功能，发生POI[8]。现代医学认为下丘脑直接参与情绪行为反应，当女性遭受负面情绪刺激，不仅可通过影响下丘脑水平打破垂体-卵巢轴平衡，使得促性腺激素水平降低，更能直接影响卵巢功能[9-10]。脾胃为后天之本，化生气血，为月经提供物质基础。若脾胃损伤，气血不足，冲任失养，无以化经，胞宫血海日渐虚闭。另“脾为生痰之源”，脾虚则痰湿内停，瘀阻胞脉，出现月经后期、闭经，甚则难以摄精成孕。因此肾气充盛、肝气通调、脾运健旺是女子调经助孕不可缺少的环节。

2 POI的诊断

卵巢储备功能减退（Diminished Ovarian Reserve，DOR）、POI、卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）代表了女性卵巢功能逐渐下降的3个阶段，其中POI是卵巢功能下降至一定阶段所发生的疾病状态，已经危害女性的身心健康，及时诊疗可以避免POF的发生。以往POI常以卵巢早衰诊治，但是5%～10%的女性能自然受孕，这与POF概念相冲突[11]。2016年歐洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）将2008年美国生殖医学会（ASRM）提出的原发性POI更改为早发性POI，并修订诊断标准为：女性40岁前，闭经或月经稀发4个月以上，2次血清基础促卵泡素（Folliclestimulating Hormone，FSH）>25 U/L（间隔>4周），已被临床广泛应用[12]。

通过一些指标评估卵巢储备功能可以帮助早期诊断POI。腺垂体分泌促性腺激素，包括促卵泡素和黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH），卵巢分泌甾体激素，包括雌激素（E）、孕激素（P）、雄激素等。POI因卵巢功能下降，分泌的E下降，通过H-P-O轴调控反馈于垂体分泌大量的FSH，使得FSH上升，因此月经周期第2～3天通过检测女性基础激素水平可以直接反应卵巢储备功能。血清基础抗米勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）及抑制素B均属于临床上常见的评估指标，都属于β转化因子超家族的重要成员，其中AMH是反映卵巢储备功能及卵泡发育的敏感指标，不受月经周期调节变化，月经周期的任意一天都可进行检测[13]。抑制素B由颗粒细胞分泌，与E正相关，通过旁分泌方式促进E上升，并反馈性抑制腺垂体分泌FSH，月经周期第3天血清抑制素B有助于临床评估卵巢储备功能[14-15]。因此通过检测以上指标对临床早期诊断POI具有重大意义。

3 中医内治法

3.1 中医辨证论治

辨证论治是基于中医理论的基础上，根据患者的症状、体征及相关实验室检查选择最佳治疗方法，是中医特色疗法之一。

3.1.1 从肾论治 肾虚者多月经稀发、月经后期、闭经、不孕等病，伴随腰膝酸软、骨蒸潮热、心烦易怒、阴道干涩，脉沉细或沉迟无力，治疗常补肾填精为主。李瑞娟等[16]运用补肾养精汤治疗38例肾虚型POI患者，总有效率可达76.3%，且临床症状明显改善，血清FSH、LH明显降低，E、AMH、黄体数目较前升高。张大伟等[17]在对化疗致POI的动物实验中，通过中药补肾1号方和2号方连续干预5个动情周期后，观测到大鼠血清抑制素B水平升高，卵巢颗粒细胞形态恢复、成熟卵泡数目增多，明显改善卵巢功能。

3.1.2 从肝论治 肝郁者多表现为月经后期、闭经、不孕，伴经前乳房胀痛、小腹胀痛，心烦易怒，脉弦细或弦滑，治疗多疏肝理气或养血柔肝为主。国医大师班秀文重视肝在女子疾病中的重要性，临证多选柴胡、香附、郁金、川芎、白芍等疏肝解郁、调畅气机[18]。另有临床研究随机将60例卵巢功能下降患者分为观察组（滋肾调肝方组）与对照组（克龄蒙组）各30例，连续观察3个月经周期后，滋肾调肝方组症状积分优于对照组，总有效率达93.33%，对于基础窦卵泡的数目，2组比较差异无统计学意义（P>0.05），但滋肾调肝方使得卵巢体积增大，克龄蒙治疗前后无变化，二者有明显差异[19]。

3.1.3 从脾论治 脾虚者多呈月经后期或闭经，伴少气嗜倦、面色无华、食欲不振、皮肤不润，脉细无力，治疗以健脾补肾，调理冲任为大法。有研究选取80例脾肾阳虚型POI患者随机等比分为2组，观察组给予二仙汤加减（淫羊藿、仙茅、巴戟天、当归、鹿角霜、牡丹皮、知母、牛膝、黄柏、女贞子、川芎、熟地黄、益母草、甘草）治疗，对照组前21 d口服戊酸雌二醇片，后10 d加服黄体酮胶丸。治疗后：观察组明显改善临床症状及激素水平，总有效率95.00%显著高于对照组的77.50%，且无不良反应，极大提高了患者的生命质量[20]。

3.2 中药周期疗法 国医大师夏桂成教授创立的“调整月经周期节律法”，将月经周期分为7期：经后初期、经后中期、经后末期、经间排卵期、经前前半期、经前后半期、行经期[21]。崔晓萍教授运用循期阴阳序贯疗法调节月经周期，将月经周期分为4期：即经后期、经间期、经前期、月经期[22]。经后期子宫血海空虚，方选左归丸加减重在滋阴养血;经间期（即排卵期）温肾助阳为主，辅以行气活血之品，帮助卵子排出，方选桃红四物汤加仙茅、淫羊藿、香附等;经前期重在温肾助阳暖宫，方选右归丸加减治疗;经期以活血促经汤为基础方，临床疗效显著。黄海霞[23]将87例POI不孕症患者随机平分为观察组、对照组1和对照组2，分别给予滋阴补阳方序贯+芬吗通、乌鳖返春口服液+芬吗通、芬吗通治疗，3个月后妊娠数均为0例，随访3月显示：观察组有5例妊娠，妊娠率为17.2%，对照组1有1例妊娠，妊娠率为3.57%，对照组2有0例妊娠，妊娠率为0%，可见滋阴补阳方序贯联合芬吗通可以提高POI患者的妊娠率。另有研究证实，中药周期疗法可增加子宫动脉、卵巢动脉血流、卵泡周围血流及内膜血流，改善卵巢功能[24-25]。

3.3 中西医结合治疗 POI发病机制尚不明确，病因繁杂，中西医结合治疗本病效果佳。李娟等[26]基于“心-肾-子宫”轴理论，运用清心滋肾汤治疗心肾不交型POI患者88例，对照组给予HRT序贯治疗，观察组在HRT序贯治疗基础上加清心滋肾汤加减（熟地黄、炙龟甲、钩藤、麦冬、莲子心、丹参、山萸肉、枸杞子、浮小麦、茯苓、茯神），治疗后2组激素水平中FSH、LH下降，E、AMH升高，中医证候评分改善，且观察组优于对照组（P<0.05）;观察组卵巢面积、窦卵泡数目、卵巢直径与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。说明滋肾清心汤联合西药序贯可以改善患者血清性激素水平和临床症状，疗效明显优于单纯使用西药。其作用机制可能与部分中药具有调节内分泌、增强免疫、雌激素活性，能够延缓子宫萎缩、改善卵巢血流及微循环相关[27-28]。

4 中医外治法

4.1 针刺及针药联合疗法 晋·葛洪《抱朴子·勤求》云：“被疾病则遽针灸。”针法是我国瑰宝，是在中医理论的指导下把针具按照一定的角度刺入患者体内，运用捻转与提插等手法对特定部位进行刺激，以调整机体组织、平衡阴阳。现代研究认为，针灸通过激活大脑的多巴胺系统，调整下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，以恢复生殖内分泌系统的动态平衡[29-30]。陈晔[31]运用温针灸治疗60例肾精亏虚型POI患者，结果显示在改善围绝经期症状、中医证候积分、调节激素水平方面总体疗效优于对照组。司佳弘[32]通过“秩边透水道”针刺治疗CTX诱导POI大鼠模型，发现此针法能提高大鼠卵巢储备功能和卵泡质量，改善大鼠血清激素水平，调节H-P-O轴生理功能，其作用机制可能与通过上调Bcl-2蛋白的表达，下调Bax蛋白的表达，有效抑制颗粒细胞的凋亡有关。周莉等[33]采用针灸序贯法治疗DOR，表明针灸序贯法能明显改善卵巢功能，提高排卵率，从而提高了体外受精胚胎移植术的成功率。

4.2 灸法 灸法古称“灸焫”，又称艾灸，通过直接点燃艾绒或间接熏灼体表穴位经络，以温通经脉、调和气血。向曦等[34]对75例隐匿期POI不孕症患者进行研究，观察组在对照组基础上加针刺艾灸八髎穴，结果显示观察组通过改善卵泡周围血流，提高卵泡质量，其妊娠率77.8%明显高于对照组的36.7%，自然流产率8.6%明显低于对照组的18.2%。

4.3 耳穴压豆 人体脏腑经络在耳郭上有相应的反应点，通过对耳郭上腧穴的按压有防治疾病的目的。王慧杰[35]通过观察益经滋癸饮联合耳穴贴压治疗48例肾虚肝郁型卵巢功能下降患者，发现益经滋癸饮联合耳穴贴压能明显改善月经量、缓解焦虑抑郁的情绪，同时调节H-P-O轴的功能，延缓卵巢老化。

4.4 穴位埋线 穴位埋线是在针灸理论的基础上，利用羊肠线对穴位产生的长久刺激来达到治病目的。研究证实，穴位埋线可以提高卵巢功能下降大鼠的生长卵泡、成熟卵泡及黄体的比例，改变卵巢的形态学[36]。储志燕[37]通过中药联合穴位埋线对肾虚型POI患者进行治疗，发现中药联合穴位埋线对下丘脑-垂体-卵巢轴多靶点调节，可以改善卵巢内激素水平及临床症状，治疗效果明显优于单纯中药组及单纯穴位埋线组。

4.5 中药直肠滴入 由于直肠与盆腔位置靠近，通过直肠滴入中药，可以使药物直达盆腔局部，药物吸收更充分，疗效更显著。有研究将60例卵巢早衰患者随机均分为观察组（二仙汤加减保留灌肠）、对照组（二仙汤加减口服），治疗后二仙汤加减保留灌肠组总有效率为86.67%，优于对照组的76.67%，且能改善血清生殖内分泌激素水平及中医证候积分[38]。

5 中医药防治远期并发症

“治未病”理论最早见于《黄帝内经》，包括未病先防和已病防变。由于POI发病隐匿，病程长，故临床多随症发现，不易做到未病先防。POI不仅对女性的身心造成损害，还常出现骨质疏松、心血管疾病、乳腺癌等远期并发症，因此已病防变在本病的治疗中极其重要。中医认为肾藏精，主骨，生髓，POI以肾虚为本，最易引起骨密度丢失，与体内低雌激素水平相关。补肾经典方剂左、右归丸阴阳序贯治疗卵巢早衰临床疗效显著，可以增加骨密度、25-羟维生素D、PTH，改善骨质疏松的症状[39-40]。另有报道称，中药在治疗POI的同时能增强免疫力、抗肿瘤、改善心血管功能[41]。王昱涵[42]运用二仙汤干预去卵巢大鼠模型，发现二仙汤中部分中药具有抗氧化、抗炎、减少内皮细胞凋亡及自由基生成，延缓心肌细胞衰老和凋亡，改善心脏灌注，预防心血管疾病的发生。

6 小结

POI是一种病因复杂的妇科内分泌疾病，其发病机制正处于探索阶段。相较于西医，中医运用辨证论治、中药周期疗法、中西医结合、针刺及针药联合、耳穴压豆、中药灌肠等多种方法调治POI，能够改善月经、调节生殖，通过调节血清激素水平，恢复H-P-O轴的功能，从而延缓卵巢的老化。同时融入“治未病”思想防治远期并发症，具有临床疗效佳、安全性高、选择性多、患者依从性好等优势，值得推广。但中医辨证分型及选方用药个人主观性太强，缺乏统一标准，中药的作用机制尚不明确，同时远期并发症的防治相关研究缺乏。此外，POI病程较长，需加强追踪回访，以增强研究结果的真实性，为临床推广提供更多科學依据。

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（2021-04-22收稿 本文编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金项目（81373681）;陕西省自然科学基础研究计划项目（2017JM8091）

作者简介：郑娜（1995.07—），女，硕士研究生在读，研究方向：中医药防治女性生殖内分泌疾病的研究，E-mail：1741658044@qq.com

通信作者：崔晓萍（1963.03—），女，博士，主任医师，研究方向：中医药防治女性生殖内分泌疾病的研究，E-mail：1559236199@qq.com