肿瘤炎症微环境的中医属性及治则研究

张雨　王志宇　王能

摘要 肿瘤炎症微环境由炎症细胞、肿瘤细胞以及各种基质细胞伴随大量细胞因子、趋化因子浸润等共同构成，对肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成及放化疗抵抗起到作用。具有邪热内蕴、痰饮停滞、瘀血阻滞、正气亏虚等病机特征，是微观层面的中医证候表现。基于炎症微环境异常，中医辨证论治提出清热解毒、化痰散结、活血化瘀、扶正固本的肿瘤治则治法，在缓解患者临床症状、调节机体免疫方面有良好的治疗前景。

关键词 肿瘤;炎症微环境;炎症;癌细胞;中医药;病机;治则;综述

TCM Attribute and Therapeutic Principles of Tumor Inflammatory Microenvironment

ZHANG Yu，WANG Zhiyu，WANG Neng

（1 Research Center of Integrative Medicine，School of Basic Medicines，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou

510006，China; 2 Guangdong-Hong Kong-Macau Joint Lab on Chinese Medicine and Immune Disease Research，

Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract Tumor inflammatory microenvironment is composed of inflammatory cells，tumor cells，and stromal cells accompanied by infiltration of a large number of cytokines and chemokines，and plays a key role in tumor cell proliferation，invasion，angiogenesis，and chemoradiotherapy resistance.Its pathogenesis is characterized by internal accumulation of pathogenic heat，stagnant phlegm and fluid retention，blood stasis，and deficiency of vital qi，which are the embodiment of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome at the micro-level.In terms of the abnormal inflammatory microenvironment，treatment based on syndrome differentiation should follow the therapeutic principles of clearing heat，removing toxins，resolving phlegm，dissipating mass，promoting blood circulation，removing blood stasis，reinforcing healthy qi，and consolidating body resistance，displaying a good anti-tumor prospect in relieving the clinical symptoms and regulating the immunity of the body.

Keywords Tumor; Inflammatory microenvironment; Inflammation; Tumor cells; Traditional Chinese medicine; Pathogenesis; Therapeutic principle; Review

中圖分类号：R228;R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.022

癌细胞附近浸润的炎症细胞和炎症介质决定了肿瘤炎症微环境。炎症微环境被认为是肿瘤发展所有阶段的重要参与者或调节者，从肿瘤发生的早期到肿瘤的进展和向远处器官的转移扩散都有炎症微环境的参与。流行病学研究提供的炎症和肿瘤之间的临床联系表明，广泛的慢性炎症疾病易导致肿瘤发生，肿瘤相关炎症反应可以促进慢性炎症组织向肿瘤细胞组织转化。炎症微环境中多种成分的作用机制与中医理论中热、痰、瘀、虚的病机特点相符。辨证采用清热解毒、化痰散结、活血化瘀、扶正固本等治疗方法，对抑制肿瘤生长、改善患者生命质量、缓解微环境异常等多方面有良好效果。目前“肿瘤相关炎症”受到关注，被认为是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）的又一个典型标志，体现了对癌症进展和治疗的潜在影响。因此，了解认识炎症微环境全貌具有十分重要的意义。

1 肿瘤炎症微环境概述

肿瘤的细胞组织内含大量的炎症细胞浸润并使得炎症部位富含细胞因子、趋化因子和生长因子等，共同构成了炎症微环境。这是一个复杂的微生态网络，持续的炎症反应可以影响正常的细胞稳态和代谢，从而调控机体异常免疫以及促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，在进一步加重组织损伤的同时刺激炎症级联反应，形成恶性循环。目前的研究表明，癌细胞和炎症微环境之间的信息交流是一种良性的促进循环。TME的炎症介质聚集和激活各种基质细胞、免疫细胞和炎症细胞，这些细胞产生更多的炎症信号来启动相关的信号通路，从而诱导癌细胞逃避免疫清除。

肿瘤相关炎症细胞包括先天免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、髓源性抑制细胞、树突细胞和自然杀伤细胞等，适应性免疫细胞，如T和B淋巴细胞，和癌症组织细胞本身，如成纤维细胞、内皮细胞、周细胞或间充质细胞等。这些肿瘤相关炎症细胞可以产生多种细胞因子、趋化因子、活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）、金属基质蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）、白细胞介素（Interleukin，IL）或干扰素（Interferon，IFN）介导肺癌的发生和转移[1]。巨噬细胞M1型和M2型的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophage，TAMs）与肿瘤细胞相互作用，产生细胞因子和生长因子，促进肿瘤进展。M2型TAMs可通过诱导T细胞功能障碍，抑制适应性免疫来促进肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移[2]。肿瘤相关成纤维细胞（Tumor-associated Fibroblasts，TAFs）来源于间充质或骨髓干细胞，可通过成纤维细胞活化蛋白-α过表达和上调、肿瘤细胞快速缺氧性坏死、基质细胞活化或IFN-γ或TNF-α介导的CD8T细胞的细胞毒性导致肿瘤微环境中的炎症免疫抑制环境[3]。TAMs和TAFs是肿瘤促进细胞因子和生长因子的重要来源，通过核因子κB依赖性信号通路调节癌细胞的生物学行为。研究认为中性粒细胞是调节肿瘤炎症微环境严重程度的重要细胞，通过产生炎症介质或改变DNA激活癌基因、降解基质、促肿瘤细胞增殖，并增加转移和血管生成。其他肿瘤相关炎症细胞，如调节性T细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞或肥大细胞，也与肿瘤的侵袭转移和患者的不良预后有关[4]。

综上所述，長期存在各种外源性和内源性炎症介质，包括感染性病毒和细菌、免疫系统疾病、基因突变等，在一定程度上促成了炎症细胞和慢性炎症生产。在炎症微环境中通过多种机制，包括细胞因子产生、血管生成和组织重塑等，创造了一个促癌致癌的环境，导致肿瘤发生、发展、转移和耐药性等。

2 中医病机辨证与炎症微环境

中医病机学说研究疾病发生发展规律，涉及阴阳五行、脏腑经络、气血津液的变化。肿瘤炎症微环境是复杂的微生态网络，涉及到多系统的生理和病理变化。因此，炎症微环境与中医病机二者之间具有相关性。由于炎症微环境所造成的病理症状多是阳热性质，以热邪为主导，火热之邪，耗气伤津，灼伤脉络，炼津化痰，可导致痰、瘀、虚等病理变化。同时痰、瘀、虚等病理变化反过来亦会促进热邪发展，影响炎症微环境。

中医辨证论治可以反映出疾病某一阶段病理变化的本质和发展趋势，在炎症微环境的影响下，辨证多表现为邪热内蕴、痰饮停滞、瘀血阻滞、正气亏虚证。以此提出了清热解毒法、化痰散结法、活血祛瘀法以及扶正固本法的治则治法。

2.1 邪热内蕴 在慢性炎症中，炎症介质往往过度表达，组织的反复损伤与修复也使得活化的炎症细胞分泌大量的炎症介质，如ROS以及活性氮（Reactive Nitrogen Species，RNS）等。这些炎症介质可以促使细胞DNA链断裂，导致基因组不稳定，从而增加基因突变。此外，还可以引起抑癌基因失活以及原癌基因活化，如P53抑癌基因失活可使细胞凋亡受阻，从而发生恶性转变，最终导致肿瘤的发生[5]。慢性炎症在中医范畴里属于热邪，热邪为阳邪，其性活跃，与肿瘤细胞生长快速的特性相符。肿瘤细胞增殖旺盛，大多数肿瘤患者会出现能量消耗增加。发热是炎症的特征之一，是肿瘤患者常见症状之一，其病理生理机制尚不清楚，不过有研究表明，发热可能与肿瘤和炎症细胞释放的致热原细胞因子，包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和IFN有关[6]。随着肿瘤的发展，会出现邪热内蕴证候，如肝癌患者出现烦热黄疸、吐血或便血，肠癌患者常具有腹痛便血、肛门灼热、胸脘烦闷、舌苔黄腻等临床表现。肿瘤组织郁积于内，导致邪毒内蕴，气机不畅，最终郁而发热，因此呈现出持续低热或局部肤温升高，口燥咽干，烦燥易怒，部分患者表现为高热不断。若热邪深入营血分则耗血动血，迫血妄行，从而出现各种出血症状;若热入心营则兼见神昏，严重者临床可并发弥散性血管内凝血、多脏器功能障碍综合征等危重症。

2.2 痰饮停滞 热邪持续存在则会导致炼津化痰，痰留滞于经络脏腑，阻滞气机，影响人体正常水液代谢，脏腑失于濡润，功能失常。痰有狭义与广义之分，狭义之痰是指咳嗽之痰涎，广义之痰则指体内水液代谢障碍、运化失常而形成的一种病理性产物，其质地黏稠，易阻滞气机而导致继发疾病产生。痰饮形成后，影响全身气机，易于走窜而弥漫三焦，并且变幻多端、缠绵秽浊，故“怪病责之于痰”“百病多由痰作祟”。元代朱震亨著《丹溪心法》有云：“诸病皆由痰而生;凡人身上、中、下有块者，多是痰。”痰饮与炎症微环境相互交织，错综复杂，促进肿瘤的发展和转移。肿瘤微环境中存在大量的细胞因子、蛋白水解酶、生长因子等促进了肿瘤增殖、侵袭和转化。微环境中持续的炎症刺激促进肿瘤血管生成并对基底膜造成破坏，从而增强肿瘤的侵袭能力[7]。

2.3 瘀血阻滞 火热之邪灼津耗液，血液黏滞，血流缓慢，滞而为瘀。故临床上恶性肿瘤患者常出现血液黏滞度增加的高凝状态。这种状态可能与以下情况有关：1）热邪侵及血脉，脉络受损，血不循经成离经之血，滞久而为瘀;2）痰邪黏滞凝腻阻塞脉管，使得气机不畅、血流缓慢而结成瘀块;3）热邪、痰瘀等病理因素邪正相争，损耗正气，阴液亏虚，致使脉道失润，血液浓缩壅聚而成瘀;4）肿瘤治疗过程中化疗、放疗等热毒耗伤机体气血津液，使气血亏虚，推动无力，血行缓慢而易为瘀。现代医学认为血液高凝状态可能是由于肿瘤周围多发生炎症反应，细胞受到刺激而分泌相关细胞因子，进而激活外源性凝血机制，肿瘤微环境中各类细胞的代谢产物及坏死物激活凝血系统直接导致凝血酶的产生[8]。由此可知，热邪是恶性肿瘤血液高凝状态形成的重要因素。血液高凝状态可促进肿瘤新生血管的生成，为肿瘤的生长提供有利环境。但是新生的肿瘤血管多结构紊乱、基底膜不完整且通透性强，同时血液黏滞并激发炎症反应又进一步加剧血管内皮的损伤，故癌细胞在高凝状态下易于穿过新生血管壁，借助运行的血液进一步向周围组织侵袭与扩散，并向远处转移[9]。此外，血液高凝状态还可导致血栓栓塞性疾病，因此血液高凝状态是造成肿瘤患者病情恶化与死亡的重要原因之一。

2.4 正气亏虚 炎症微环境所导致的免疫抑制与中医病机学说的正气亏虚有明显相似性。中医理论认为大部分疾病的发生都关系到人体正气和致病邪气两方面。正气指的是人体的各种功能活动，包括脏腑、经络、气血等功能，以及人体抗病修复能力;邪气泛指对人体有害的各种致病因素，如外感六淫、内伤七情、戾气、痰饮、瘀血以及食积等。疾病的发生是在一定的条件下正邪相争的结果，疾病的过程就是正邪相争的过程。正邪相争有盛有衰，如果正气亏虚则对邪气的抵抗力下降;邪气太强，正邪交争则正气损耗太多，不敌邪气。正如《素问·刺法论》所云：“正气存内，邪不可干。”在慢性炎症中，由于缺乏正常的负反馈机制，免疫抑制会持续发生。慢性炎症诱导的生长因子和促炎细胞因子直接增强癌细胞增殖，抑制细胞死亡并诱导血管生成。同时，在肿瘤微环境中产生的趋化因子会聚集多种类型的免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Treg）和髓样衍生的抑制细胞（Myeloid-derived Suppressor Cells，MDSCs），并创造一个免疫抑制环境，导致肿瘤的发生和发展[10]。调节性T细胞和MDSCs均参与炎症介导的抗肿瘤免疫。CD8T细胞中免疫检查点分子的诱导对于建立免疫抑制性微环境至关重要。CD8T细胞中免疫检查点途径的激活诱导T细胞衰竭或功能障碍，导致细胞增殖减少，免疫抑制和免疫耐受[11]。

3 基于炎症微环境的中医治则治法

3.1 清热解毒法 现代药理研究发现，清热解毒类中药具有抗炎杀菌、提高机体免疫能力及清除热毒等功效，可通过破坏肿瘤炎症微环境，抑制肿瘤的形成与发展。此外，清热解毒药物在临床治疗中还发挥协同作用，不仅可调节免疫功能以减少治疗的不良反应，还可消除肿瘤的耐药性，提高肿瘤治疗的疗效，起到增效减毒的效果。黄连解毒汤是经典的清热解毒方，Zhang等[12]研究發现黄连解毒汤通过抑制核因子κB的活性，增加促凋亡蛋白Bax和Bak的表达，降低抑制凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达发挥抗肿瘤作用，并因此诱导肝癌细胞中线粒体依赖性细胞凋亡。黄连解毒汤还通过抑制环氧合酶-2（COX-2）减少促进炎症和肿瘤发生的类前列腺素的产生。迟宏罡等[13]研究发现黄芩汤可下调Notch-1、Hes-1、调控分子β-联蛋白等细胞因子的表达，通过调节Notch/Wnt信号通路阻止结肠炎癌变事件的发生，起到预防肠癌的作用。此外，黄芩汤可以通过抑制多个炎症相关靶标，包括TNF-α诱导的核因子κB介导的转录活性以及COX-2和诱生型一氧化氮合酶活性，有效改善炎症反应[14]。小檗碱，也称黄连素，是从中药黄连中分离出的一种季铵类生物碱，可通过多种机制作用于癌细胞。对于大肠癌的治疗，小檗碱主要参与诱导细胞凋亡和抑制炎症，抑制肿瘤生长，使Wnt/β-catenin信号失活，促进活性氧的产生[15]。

3.2 化痰散结法 中医认为痰与疾病关系密切，有“百病多由痰作祟”的说法。痰既是疾病过程中的病理产物，形成之后又能加重病理变化，或者导致新的病变产生。刘磊等[16]认为痰是肿瘤周边的酸性微环境，毒是肿瘤的恶性部分，毒与痰瘀相互胶结、相互渗透。从痰论治肿瘤在临床中有一定的疗效，程培育等[17]通过温阳化痰法联合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌，研究发现温阳化痰法在乳腺癌患者化疗期间能够改善乳腺癌患者畏寒肢冷、食欲不振的症状，减轻患者消化道不良反应，提高患者的生命质量。葛楠等[18]通过苇茎汤合清气化痰丸加减治疗痰热互结型肺癌患者，观察组患者经治疗后在白细胞降低、骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠不适等方面的不良反应有所减轻，生命质量改善明显，其效果优于单纯化疗。张玉人等[19]研究发现，贝母素可以影响E钙黏蛋白的表达，抑制间质表型蛋白的表达水平，上调上皮表型蛋白表达水平，从而影响EMT，这可能是通过调控转化生长因子-β（TGF-β）/Smad蛋白信号通路实现的。川陈皮素是陈皮提取物中的有效成分之一，体外试验显示川陈皮素可以通过调节FAK/PI3K/AKT信号通路及GTP酶通路、抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达，抑制人胃腺癌AGS细胞黏附、侵袭及转移[20]。

3.3 活血化瘀法 基于对恶性肿瘤患者的临床观察，发现其凝血指标普遍异常，常表现为血液高凝状态，这是由于肿瘤本身可激活凝血系统从而使得血液黏稠度增加、流动滞缓。蔡玉梅等[21]研究发现，通过血府逐瘀胶囊治疗恶性肿瘤高凝状态，患者急性反应阶段纤维蛋白原以及反映凝血和纤溶系统激活状况的D-二聚体均有下降，明显改善恶性肿瘤患者高凝状态。Liu等[22]发现血府逐瘀汤可以上调胶质瘤中MMP组织抑制蛋白的表达，并下调血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体、趋化因子受体4、趋化因子12、MMP-9和MMP-2的表达，从而抑制细胞增殖、侵袭和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡。川芎的有效成分之一川芎嗪可以显著抑制BL-16黑素瘤的人工肺转移，这可能与增强自然杀伤细胞活性、降低动物血浆中的血栓素B2含量以及改善实验动物高黏滞血症有关。高文正[23]通过临床观察活血化瘀法治疗恶性肿瘤高凝状态患者，研究采用当归、莪术、活血藤等活血化瘀中药，结果显示纤维蛋白原、D-二聚体、血小板计数均有明显下降，差异有统计学意义，活血化瘀组临床疗效、凝血功能状态、血液流变指标改善时间均优于对照组。王淑丽等[24]通过活血组方对非小细胞肺癌血瘀证进行疗效观察，结果显示活血组方能降低高凝血组患者的血小板膜糖蛋白-140和纤维蛋白原，明显改善非小细胞肺癌患者血液高凝状态。

3.4 扶正固本法 正气亏虚是肿瘤产生的内因之一，肿瘤的发展损耗正气，无力抗邪。手术治疗肿瘤及放化疗过程也会攻伐人体正气。因此扶助正气是癌症治疗的重要目标。中医通过扶正固本的方法补虚扶弱，改善免疫功能并降低免疫抑制效应。实验发现，应用扶正散结方可以通过调节肺癌免疫微环境中IFN-γ、IL-4、IL-13、TGF-β等细胞因子，达到逆转TAMs的免疫重塑作用，从而控制肿瘤生长[25]。马冉冉等[26]研究发现，人参总皂苷可提高荷瘤小鼠体内自然杀伤细胞的数量及杀伤活性，增强5-氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。Xi和Minuk[27]发现基于胰腺癌晚期患者的调节性T细胞降低，十全大补汤可以增加T细胞的活性，增强免疫状态。玉屏风汤能明显抑制Lewis肺癌的生长，延长荷瘤小鼠的存活率，促进自然杀伤细胞向肿瘤浸润，增加脾脏自然杀伤细胞的数量，增强自然杀伤细胞介导的杀伤活性。此外，玉屏风汤可显著下调了肿瘤微环境中TGF-β、吲哚胺2，3-二氧化酶和IL-10的表达，对Lewis肺癌具有抑制自然杀伤细胞依赖性的作用[28]。人参多糖、灵芝多糖等可增强免疫细胞的细胞毒性和吞噬活性，增加各种信号途径，产生Th1细胞因子产物，通过免疫细胞的活化而不是直接的细胞毒性作用，间接诱导抗癌作用[29]。

4 小结

综上所述，基于肿瘤炎症微环境的中医病机特点能够更好地指导中医辨证论治和中西医结合治疗，针对肿瘤发生、发展、进程中的不同特点，将微环境与中医病理因素相统一，衍生出各种针对性治法，能够有效改善微环境异常，使机体恢复平衡状态，防止癌症进展。中医学特有的整体观和辨证论治在肿瘤发展的不同阶段对于重塑机体内环境有重要意义。深入研究肿瘤微环境，对肿瘤发生、发展、转移等机制会有更进一步了解，为肿瘤治疗提供全新靶点。中医证病机理论从微观角度研究肿瘤微环境，有助于进一步推进中医药现代化发展。

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（2021-06-22收稿 本文编辑：孙昊）

基金项目：国家自然科学基金项目（81973526，82074165，81873306）;广东教育厅科研基金项目（2018KZDXM022，A1-2606-19-111-009）;广东省自然科学基金项目（2016A030306025）;广东省科技计划项目（2021A0505030059，2017B030314166）;2020广东省科技创新战略专项资金-粤港澳联合实验室项目（2020B1212030006）;广东省教育厅基金项目（2018KZDXM022，A1-2606-19-111-009）;广州市科技计划项目（202102010316，201904010407）;广东省中医院院内专项（YN2018MJ07）;广州中医药大学“青年英才培养工程”项目（QNYC20190101）;广东省中医药局科研项目（20211114）

作者簡介：张雨（1995.08—），男，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合基础研究，E-mail：zy649727986@163.com

通信作者：王能（1985.01—），女，博士，研究员，博士研究生导师，研究方向：中西医防治肿瘤疾病，E-mail：ellen0000@126.com