药品生产现场管理和质量监控

梁焕

摘要：生产现场是为企业创造价值的场所，企业的主要生产活动都是在现场完成的。现场质量监控是质量管理的源头，它提供了大量的生产数据和管理信息，也是产生和发现问题的主要场所。“精益生产”的理念就是注重源头的质量控制，这意味着必须一次性就把工作做好，一旦出现错误，应立即停止该工作，待问题解决后再恢复生产。因此，做好生产现场的质量管理工作尤为重要，通过严格的生产现场工序质量控制，为生产提供可靠的质量保证。

关键词：药品生产;现场管理;质量监控

【中图分类号】 R97 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）09--02

引言

药品检查管理办法明确国家药品监督管理局主管全国药品检查管理工作，监督指导省级药品监督管理部门开展药品生产、经营现场检查;国家药品监督管理局食品药品审核查验中心承担疫苗、血液制品巡查，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议，负责各省级药品检查机构质量管理体系的指导和评估;各省级药品监督管理部门负责组织本行政区域内的药品上市许可持有人、药品生产企业、药品零售连锁总部、药品网络交易第三方平台等相关检查，指导市县级药品监督管理部门开展药品零售企业、使用单位的检查，组织查处区域内的重大违法违规行为;市县级药品监督管理部门负责开展对本行政区域内药品零售企业、使用单位的检查，配合國家和省级药品监督管理部门组织的检查。

1.药品生产现场管理的内容

（1）人员管理。人员管理应满足以下要求：①岗位人员经过培训，熟悉SOP掌握相关技能，并按照操作规程正确操作。②生产全过程应当有记录，批生产记录、设备运行记录以及其他相关记录应及时、真实、完整、准确填写。（2）卫生管理。卫生管理应满足以下要求：①建立人员健康档案。②进入洁净区人员不得化妆。③按相应要求更衣。④清洁、消毒必须执行，并有相应的记录、消毒剂选择应有依据、应定期轮换消毒剂。（3）物料应满足以下要求：①物料外包装有标签，信息完整。②卡片、发票、数量与实物相符。③每次接受应有记录。④特种材料（不合格材料、退货产品、样品等）管理有规定区域，做好隔离、标识，并有相应记录。⑤储存条件应符合材料和产品的储存要求，并有完整的记录。（4）标识管理。标识管理应满足以下要求：①标识的格式经相关部门批准。②设备应有状态标识，如完好、运行、维修或停用。③每个容器必须有清洁有效期的标识。④设备或设施必须有清洁和使用标识。⑤每个生产过程都要有生产状态标识。⑥国家系统和生产区系统应有平面图，以及相应的管道应有介质名称和流向标识。⑦每种类型的测量仪应具有测量合格信息和有效期限标记。⑧厂房、设施应有编号管理。

2.药品生产管理中出现的问题

2.1生产管理中的问题

①对受托方现场审计流于形式。如审计内容简单，缺少对受托方的生产条件及质量管理情况的描述，不能体现现场审计的关键信息，现场审计报告未审核签字等。②对共线生产风险评估不充分等。如某受托方生产车间有34个品种共线生产，但共线生产风险评估时未明确每台设备多品种共用的情况。③生产管理文件体系不完整。如未制定不合格品处理、返工/重新加工、生产转移、生产设备和生产工艺的确认与验证等管理规程;对产品的生产日期、有效期、批号等未规定或规定不明确等。

2.2文件管理中的问题

①文件未分级管理。如未按照质量手册的要求对体系文件进行分级，部分管理规程归为操作规程等。②文件不适用或未能与受托方有效衔接。如某些文件内容适用于研发阶段，未结合委托生产活动制定相关内容;偏差、召回管理程序与受托方文件不能有效衔接等。③质量协议中相关内容不明确或与实际情况不符。如委托受托方采购原辅料、包装材料，质量协议中未明确规定采购方;某产品需遮光、密封、2～8℃保存，质量协议中未明确要求冷链运输;规定由受托方负责原料药、中间体、成品检验，实际部分检验项目由委托方负责等。

2.3机构与人员中的问题

①人员培训不到位。具体表现为现有的培训管理文件已不适用于目前设置的机构和人员的培训需要，未升级文件;培训讲义未归档，培训记录表无文件编号、缺少培训考核、培训效果评估;对新出台的法律法规如《药品生产监督管理办法》《药品委托生产质量协议指南》等未进行培训。②关键人员管理不当。如未制定企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人变更的管理程序;组织机构图及企业负责人岗位职责未纳入质量管理体系文件中;关键人员职责覆盖不全，未将《药品生产监督管理办法》中规定的职责纳入法定代表人及主要负责人的职责中。③关键人员资质不符合生产质量管理的要求，实际履职不能适应岗位要求。如生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等从未在药品生产企业任职，相关质量管理经验仅局限在药品研发阶段，不具备药品生产的质量管理经验，对委托产品无法有效行使生产和质量管理及产品上市放行的职责。

2.4制度管理中的问题

对于大部分企业来说，生产过程出现的偏差一般能及时顺利地得到解决和纠正。但是良好的偏差管理体系更着眼于找出产生偏差的根本原因，建立周全的预防和纠正措施，使同类偏差不再重复发生。在大多情况下，企业在处理偏差时并不彻底，对于偏差的调研缺少系统指导，对纠偏措施的制定也缺少明确要求和有效的跟踪复核。最终导致缺少深入的调查分析和切实可行的纠偏措施。处理偏差时没有长远的考虑，整改工作没有跟踪和有效确认，甚至导致最终的整改不了了之。偏差管理的重点是如何进行预防，消除已显现和潜在的风险，最大限度消除偏差对产品质量造成的影响，避免同类现象的产生。表面的整改只会浪费大量的人力物力和财力。

3.质量保证和过程控制新方法

3.1污染控制策略

产品的生产必须严格遵循精心建立和验证的生产和控制方法。应在整个设施内实施污染控制策略（CCS），以定义所有关键控制点，并评估所有控制措施和所应用监控措施的有效性以管理与污染有关的风险。此外，无菌药品的制药要点包括，无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物，各种微粒和热原的污染。生产人员的技能，所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

3.2创新技术的审评是与药品强行绑定

药品生产企业需投入大量的时间精力及资金成本以满足监管机构对于药品的审评要求。过于漫长和复杂的审评、对产品质量残余风险评估的不确定性会增加企业投资风险，降低创新意愿。此外，企业若想在不同的国家地区上市药品，则必须按照不同地区的监管要求准备大量的注册材料。虽然ICH指导原则为全球药品监管提供了统一的框架及质量标准，但各地区对其细则的解读和实施还是存在差异。在此情况下，企业往往不会“因地制宜”，而是统一以最严格的要求约束全部的产品。创新技术涉及的知识领域十分宽广，相应的对FDA工作人员的要求也随之提升。FDA将面临人员招聘难度加大、审评人员间专业背景和专业能力存在差异等问题。更重要的是，FDA作为监管机构，必须在“促进”和“监督”的角色间保持平衡，既要推动创新，又需保持谨慎。未来，FDA需要解决4个核心的问题：①补足在产品生命周期各阶段所需的专业知识储备;②为创新技术建立独立的评估机制;③改善审评流程、加强内部培训;④促进FDA工作人员与业界的沟通交流。

3.3公正性管理

CNAS认可要求实验室做出公正性说明，目的是保证实验室检验检测工作科学、公正、有效，以真实可靠的数据独立的评价产品质量。相较于独立法人的检测实验室，企业内部实验室作为企业的從属机构，受企业行政和财务管辖，因此检测结果存在受不恰当干扰的风险。（1）业务领域的公正性保证业务领域的公正性要求是实验室公正性的起始点，是决定实验室出具准确结果的重要基础之一。企业内部实验室的客户基本是企业内部的其他部门，业务关系通常会掺杂人情关系。为避免内部关系影响公正性，业务受理只能通过具备考核合格后授权的特定人员进行，并且依据业务受理程序进行流转操作;同时检测结果应是结果审核人员审核以及报告签批人员签发后才具备告知客户的条件。预判到以上风险，实验室管理者应当对业务受理人员充分的培训和义务责任告知，并加强日常监督监控。（2）充分利用日常监督、内审以及管理评审保证实验室公正性要求实验室的所有人员均有权监督并制止违反本实验室公正性声明和公正性措施的人和事，实验室管理者应当给予肯定。同时实验室可以设置专职的质量监督员，监督质量体系运行各方面的同时应对公正性要求的执行给予重点关注。内审和管理评审应将公正性声明和公正性措施的落实情况作为审核和评审内容，审核方式可以是全元素年度内审，也可以单独针对公正性要求做单一元素的内审。

3.4创新生产现场质量监控模式

生产现场质量控制模式的创新是利用SPC技术，通过实时地自动采集生产设备的批运行数据及报警信息，将可量化的生产信息集成到一个PC终端中，通过该技术，生产经理和质量控制人员可以实时查看生产数据，进而创新现场质量检查工作，从原来的上、中、下段离散性控制模式转变为一批产品的巡检模式，、通过科学合理地使用统计技术，分析管理卡，有效地控制生产过程，及时发现和识别问题，将事后控制转化为所有事务中的控制，避免出现整批不合格产品，造成浪费，接近精益生产零损失的目标。

3.5药品生产企业现场考核的应用

传统的现场操作评估方法过于单一，评估前后的员工变化往往不明显。在考核中引入全面的质量管理方法，要点包括员工满意度以及持续改进两个方面。通过考核前对人员、机器、材料、方法、环等5方面的充分培训，按照GMP的要求建立绩效考核平台，设计独家和有针对性的考核流程，对药品生产企业员工全方位、全过程进行考核，合规性强，大大提高员工满意度;采用多元化的考核体系，可以及时发现员工的操作缺陷，及时纠正，达到持续改进的目的，从而使员工个人乃至整个过程通过考核-培训-提升-再考核螺旋提升模式，不断提高整体水平。4M1E全面质量管理管理方法和PDCA循环模型可以完善药品生产企业现场评价流程，并将药品生产企业培训评价体系推向良性循环。评价方法：指不同人员使用相同的标准操作文件，使用相同的区域、设备和材料实施操作，半成品质量应符合相关质量标准。设备和岗位工作流程、质量控制点的人员资质，以及偏差范围。比较人员时，应选择经过系统培训、已完成一个月或一个月工作、有独立工作经验的人员，每人单独参加现场绩效考核，以反映被考核人达到现有操作要求以及工序人员整体水平的可能性。

结束语

为使药品生产过程中产生的偏差及时、有效的得到处理，保证药品质量，进一步提高药品生产管理水平，降低药品质量风险，保障人民大众用药安全有效，对我国药品生产现场管理进行分析，对当前存在的问题提出改进措施，是重要迫切的要求。药品生产是个复杂过程，对质量的监控涉及技术、管理等多方面。而偏差是影响质量的重要原因。建立管理制度就是要发现问题，分析问题，解决问题，只有这样才能不断改进药品质量，促进企业的健康、顺利发展。

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