消旋工艺优化措施分析

周多祥

（安徽泰格生物科技有限公司，安徽蚌埠 233705）

D-泛酸钙（维生素B5）为白色粉末，无臭，味微苦，有引湿性，水溶液显中性或弱碱性，在水中易溶，在甲醇、乙醇中微溶，是辅酶A的组成部分，参与糖、脂肪、蛋白质的代谢。DL-泛解酸内酯是合成D-泛酸钙的主要原料，D-泛酸钙的合成路线有两种，前拆分法将DL-泛解酸内酯拆分为D-泛解酸内酯和L-泛解酸内酯，D-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙的甲醇溶液反应，经过结晶、离心、烘干得到D-泛酸钙[1]；后拆分法将DL-泛解酸内酯与3-氨基丙酸钙的甲醇溶液进行反应，生成DL-泛酸钙，去拆分制得到D-泛酸钙。两种方法产生的中间品即L-泛解酸内酯和L-泛酸钙均需要进行消旋，制得外消旋体——DL-泛解酸内酯和DL-泛酸钙，再去拆分。后拆分法相对收率低、产量小，多数厂家使用前拆分法生产D-泛酸钙。消旋试剂的选择、回用会影响企业生产效率。文章研究L-泛酸钙消旋和L-泛解酸内酯的消旋工艺，为优化D-泛酸钙生产流程提供参考。

1 采用后拆分法时，对L-泛酸钙的消旋

L-泛酸钙分子式为L-(C9H16NO5)2Ga，常温下为固体结晶粉末，除比旋度不同外，其他物理性质与D泛酸钙相同。L-泛酸钙没有生理活性，必须进行消旋，成为DL-泛酸钙，再去拆分，循环利用。

反应达到平衡时，约50%的L-泛酸钙转变为D-泛酸钙，一般选用甲醇钠或乙醇钠作为催化剂，为使工艺简单，一般采用固体甲醇钠或甲醇钠甲醇溶液。

L-泛酸钙消旋投料清单如表1所示。

表1 L-泛酸钙消旋投料清单

将甲醇钠甲醇溶液抽入消旋釜，搅拌，快速投入L-泛酸钙干粉，开启夹套蒸汽加热回流3～6 h，检测比旋度，合格则关蒸汽阀，开循环水冷却降温至30～40 ℃，开启氮气阀将消旋液压入中和釜；中和釜料液使用冰水降温至0～10 ℃，滴加盐酸，中和至pH值约7，中和温度小于20 ℃，离心除盐，滤液加活性炭脱色过滤，滤液去结晶釜降温结晶，离心，得DL-泛酸钙湿品，收率超过60%，母液用于回收甲醇。

固体甲醇钠或甲醇钠甲醇溶液法均需要将L-泛酸钙烘干，控制其水分低于0.5%。L-泛酸钙吸湿性强、堆密度小、体积大、操作不方便、回收率低。21世纪初期，仅上海等地个别小规模企业采用L-泛酸钙消旋，其产量小、收率低、物料消耗高，现已被淘汰。

2 采用前拆分法时，对L-泛解酸内酯的消旋

L-泛解酸内酯常温下为固体，分子式C6H10O3，分子量130.14，熔点90～94 ℃，密度1.1 g/mL，溶于水。生产过程中，L-泛解酸内酯与D-泛解酸内酯分离后，L-泛解酸内酯需要经过消旋回用，L-泛解酸内酯和萃取剂混合液经过釜内加热升温脱溶、脱水，加入消旋试剂，可以采用不同的消旋试剂，一般选择价廉、易得的物质进行外消旋化，如甲醇钠法、磷酸钠法、碳酸氢钠法等。L-泛解酸内酯中含有氢原子和羰基的手性碳原子，很容易受到甲氧基等负碳离子的攻击，形成不稳定的中间体，形成各占50%的D、L外消旋体[2]。

2.1 甲醇钠法

工业生产中使用固体甲醇钠或甲醇钠甲醇溶液，甲醇钠甲醇溶液内的甲醇要在后工序进行分离，故多数采用固体甲醇钠消旋。甲醇钠常温下为固体粉末状，闪点11 ℃，比重1.3，具有引湿性、腐蚀性、自燃性，主要用于医药工业，有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。脱溶釜脱水后，检测水分合格，迅速将固体甲醇钠按一定比例（2%）投入釜内，升温至100 ℃，保温3～4 h，检测比旋度，低于+1°为合格；降温加稀硫酸中和，将中和反应生成的甲醇蒸馏出，以免影响后续工序。甲醇钠法的缺点为需要蒸馏分离甲醇；甲醇钠吸水性强，在夏季生产使用时，吸水性强导致消旋能力下降；收率低，甲醇钠法的收率约80%。

2.2 磷酸钠法

磷酸钠为无色或白色结晶，含1～12分子的结晶水，无臭，加热至212 ℃以上成为无水物，易溶于水（28.3 g/100 mL），不溶于乙醇、二硫化碳。通常选用无水磷酸钠作为消旋试剂，按照与2.1相同的步骤加入一定比例（2%～4%）无水磷酸钠，升温至120 ℃，保温3～5 h，检测比旋度合格后，降温加稀硫酸中和。磷酸钠法的缺点为保温时间长、温度高、含磷废水会造成环保问题。因此，磷酸钠法不是最佳消旋方法。

2.3 碳酸氢钠法

与甲醇钠、磷酸钠相比，碳酸氢钠具有价格优势和环保优势。甲醇钠容易吸水，消旋时间长，后期酸中和后，若不分离甲醇，与DL-泛解酸内酯一起拆分，会影响生物法中酶的使用；磷酸钠会对后期废水的治理带来一定的影响。

碳酸氢钠法装置如图1所示。

图1 碳酸氢钠法装置

中试生产时，稀硫酸中和后直接转料去蒸馏釜，L-泛解酸内酯脱除溶剂，检测水分合格后，按一定比例将1%～3%消旋液体积的碳酸氢钠加入脱溶釜，升温反应，温度保持为130～140 ℃，保温2 h，取样检测比旋度+1°以下为合格，降温至80～90 ℃，加50%稀硫酸，中和至pH值低于7，将釜内外消旋体转移至下道工序蒸馏。釜内含有大量硫酸钠（稀硫酸与碳酸氢钠中和反应生成硫酸钠），直接转料容易堵塞管道，需要补加自来水溶解。经过试验，外消旋体直接去拆分，含有的硫酸钠对拆分酶有一定影响，中和后外消旋体去蒸馏釜蒸馏，产生的废水COD高，甚至含有少量的氰根（中试原料DL-泛解酸内酯由氢氰酸或氰化钠法合成），为后续废水治理带来压力。

3种L-泛解酸内酯消旋方法对比如表2所示。

表2 3种L-泛解酸内酯消旋方法对比

3种L-泛解酸内酯消旋方法各有优缺点，在确定采用收率高的碳酸氢钠法消旋的基础上，通过反复实践，提出更好的改进措施。

3 改进后的碳酸氢钠过滤或套用法消旋

消旋前，釜内水分已经降低至0.5%以下，碳酸氢钠消旋时部分溶解，大部分碳酸氢钠为粉末状或融熔融状，加入稀硫酸，碳酸氢钠溶解反应。生成的硫酸钠留在料液中会影响后续拆分，考虑在消旋后不加稀硫酸中和，直接过滤或静置后上清液转入蒸馏釜，可以节约物料和热能，效益十分可观。

两种改进的消旋方法对比如图2所示。

图2 两种改进的消旋方法对比

3.1 第1种方法

安装过滤器，其容积按照碳酸氢钠体积计算，稍大于计算的溶容积数值，保证消旋合格后，过滤器能够容纳碳酸氢钠，整个管路增加伴热保温。脱溶釜需要降温的热量，通过小的设备改动，转移至蒸馏釜内，可以节约热能；碳酸氢钠过滤后，可以重复使用，降低物料消耗；未添加自来水，减少了后续蒸水工艺和废水治理和排放步骤。

经计算，一台15 m3脱溶釜，脱溶消旋后釜内温度高达140 ℃，降温至80 ℃，釜内容积约12 m3。

式中：Q——热量（kJ）；C——比热容[kJ/(kG·℃)]；M——质量（kg）；T1——初始温度（℃）；T2——结束温度（℃）。

（1）节约蒸汽量。

Q为3 024×10³kJ（比热容C按照4.2 kJ/(kg·℃)计算）。100 ℃蒸汽汽化热为2 258 kJ/kg时[3]，蒸汽重量为1 339 kg。1 kg标准煤热值约29 300.96 kJ，可节约标准煤102 kg。

（2）节约自来水量。

混旋泛解酸内酯在水中具有一定溶解性，为了将消旋中和后的硫酸钠完全溶解，180 kg碳酸氢钠需要加自来水1 800 kg，确保排放不堵塞管路。

（3）节约物料。

180 kg碳酸氢钠可以重复使用，减少50%稀硫酸投料，约210 kg。

（4）减少废水排放。

蒸馏过程中，至少将1 800 kg（含稀硫酸中水分）水蒸馏出去，同时带走部分杂质，为环保处理增加负担。

假设每天消旋24 m3L-泛解酸内酯，按照混旋泛解酸内酯拆分率80%、结晶收率80%计算，1 tD-泛解酸内酯可以生产1.5 tD-泛酸钙，等同于年产泛酸钙5 000 t的生产线，每年可节约61.2 t标准煤。按照每吨标准煤排放3 t CO₂计算，CO₂排放量可以减少183.6 t。

3.2 第2种方法

脱溶釜内加插入管，插入管距离釜底约50 cm，插入管外接自吸泵一台，管路全部保温，自吸泵出口接下道工序蒸馏釜。消旋结束后，脱溶釜搅拌关闭，开启自吸泵，将脱溶釜内经过消旋的混选泛解酸内酯趁热转入蒸馏釜。插入管未直接插入脱溶釜底部，釜内碳酸氢钠沉在釜底，上清液转完后，下层含碳酸氢钠混合液，可以继续为新料消旋。本方法可以节约物料、节约热能、减少废水排放与治理。

4 结语

采用碳酸氢钠，利用过滤（第一种方法）或套用（第二种方法）的消旋方法完全可以实施。改进过的方法可以降低物料消耗，节约能源，减少二氧化碳排放，具有良好的经济效益和社会效益。