急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者血清肌钙蛋白I 水平与预后的关系*

沈海林，戴 杰，朱向阳

（江苏省南通市第一人民医院，南通大学第二附属医院神经内科，南通 226001）

脑血管疾病和心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾最主要的原因，由于缺血性卒中与心脏疾病密切相关，卒中后心脏并发症是世界范围内第二大死亡原因，影响着卒中患者的治疗和预后[1]。美国心脏协会/美国卒中协会的早期管理指南[2]建议，所有急性缺血性卒中患者推荐评估心脏生物学标志物[如心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）]。cTnT 和cTnI 是心肌损伤的常见生化标志物[3]，而缺血性卒中急性期常见血清cTnT 或cTnI 的水平升高[4]。许多研究[5-7]表明肌钙蛋白升高可预测卒中患者的不良预后。在静脉溶栓的患者中，通过对肌钙蛋白超过正常参考值上限的患者人群与肌钙蛋白正常人群进行比较，发现肌钙蛋白升高也可以预测不良预后[8]。而对于脑卒中行静脉溶栓的患者，国内目前尚无以正常参考值灵敏度检测下限为界限探讨肌钙蛋白轻度升高的患者与预后关系的研究，本研究拟探讨急性缺血性脑卒中患者轻度升高的血清cTnI 水平与90 d不良预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2018 年10 月—2021 年1 月在南通市第一人民医院急诊科或神经内科接受静脉重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（recombinant human tissue plasminogen activator，rtPA）治疗的急性缺血性脑卒中患者313 例，排除未住院（n=5）和cTnI 结果无法获得（n=30）者，共278 例患者纳入研究。男152 例，女126 例；年龄39～98 岁，平均（72.1±10.2）岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分1～35 分，平均（10.8±7.1）分。纳入标准：患者入院时被诊断为急性缺血性脑卒中，并在发病后4.5 h 内接受静脉注射rtPA 治疗。急性缺血性卒中的诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[9]，对于符合溶栓条件者给予标准化静脉溶栓治疗。排除标准：cTnI＞1.0 μg/L；入院时cTnI 水平升高主要归因于急性心血管事件，并经2 位心脏病学家证实；＜18 岁；发病＞4.5 h；CT 显示大面积脑梗死（超过大脑半球的1/3）；血糖＜2.8 mmol/L或＞22.22 mmol/L；血小板计数＜100×109/L；口服抗凝药物且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15 s，活动性出血或已知有出血倾向者；治疗前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≥1 分及指南[9]中的禁忌证者，本研究方案经南通市第一人民医院医学伦理委员会批准（批准号：KS032）。

1.2 研究方法 本研究为回顾性研究，比较两组入院时获取患者的临床资料，如人口统计数据和既往病史、发病至医院时间（onset to door time，ODT）、到院至开始溶栓治疗时间（door to needle time，DNT）和起病至开始溶栓时间（onset to needle time，ONT）、溶栓24 h 出血转化（hemorrhagic transformation，HT）等。既往病史包括吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、心房颤动（以下简称房颤）、充血性心力衰竭、卒中。高血压病史指患者既往安静状态下收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg[10]；高脂血症指既往血脂符合《中国成人血脂异常防治指南》诊断标准[11]；糖尿病史指患者既往血糖符合《中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》诊断标准[12]；卒中病因由类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验分型（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST 分型）[13]进行分类；吸烟史指吸烟＞10 支/d，持续5 年以上；房颤指患者既往心电图或入院心电图提示房颤。

1.3 评价指标

1.3.1 cTnI 在溶栓前抽取患者静脉血2 mL，采用化学发光方法检测cTnI（英国奥森多临床诊断公司），使用仪器为奥森多VITROS 5600，参考区间为0～0.03 μg/L，灵敏度为检测下限为0.01 μg/L，采用心肌标记质控物（伯乐生命医学公司）进行质控，故本研究将cTnI 轻度升高定义为cTnI≥0.01 μg/L，cTnI正常定义为cTnI＜0.01 μg/L。

1.3.2 颅内HT 情况 溶栓后24 h 复查头部CT，评估颅内HT 情况。早期神经恶化（early neurological deterioration，END）是指在rtPA 治疗24 h 内NIHSS评分增加4 分或更多[14]。

1.3.3 卒中严重程度 使用NIHSS 评分和溶栓后3个月mRS 评分评估预后，mRS≤2 分为预后良好，mRS 3～6 分为预后不良，其中mRS 6 分为死亡，mRS 3～5 分为残疾。

1.4 统计学方法 使用SPSS 26.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用表示，组间比较行独立样本t 检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料用构成比或%表示，采用χ2检验。使用多元回归模型来分析不良预后、cTnI 轻度升高的相关因素。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料比较 278 例患者中109 例（39.2%）cTnI 水平高于参考值（≥0.01 μg/L）。cTnI 轻度升高组患者年龄大于正常组（P＜0.05），且性别分布均匀。两组患者合并糖尿病、房颤和心力衰竭比率差异均有统计学意义（均P＜0.05）。cTnI 正常和轻度升高患者的TOAST 病因分型不同（P＜0.05），在cTnI 轻度升高的患者中，病因更多地被认为是心原性栓塞，而在cTnI正常的患者中，更多的原因是大血管病变，见表1。

表1 cTnI 轻度升高与正常患者的基线数据比较[n，%，，M（P25，P75）]

表1 cTnI 轻度升高与正常患者的基线数据比较[n，%，，M（P25，P75）]

2.2 END 及HT 比较 cTnI 轻度升高组和正常组END 发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。由于HT 是导致死亡的重要原因，因此还评估了两组患者无症状出血、症状性出血、HT 类型和远隔的发生情况，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.3 不良预后比较 在非校正模型中，cTnI 水平轻度升高与溶栓后90 d 的死亡无关。cTnI 轻度升高组患者中，残疾和不良预后的发生率增加（均P＜0.05）。多因素Logistic 回归分析结果显示，在加入相关变量后两组患者90 d 时残疾和死亡发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），而cTnI 轻度升高与90 d 后的不良预后独立相关，见表3。多因素回归分析表明NIHSS 评分、cTnI 轻度升高、溶栓后HT 与溶栓后90 d不良预后的独立相关，见表4。校正模型：年龄、性别、糖尿病、NIHSS 评分、cTnI、冠心病、房颤、心力衰竭病史。

表3 cTnI 轻度升高和正常患者预后的多因素Logistic 回归分析

表4 90 d 不良预后相关变量的多因素Logistic 回归分析

2.4 cTnI 轻度升高的相关因素 将单因素比较中P＜0.01 的变量纳入统计，对脑梗死患者cTnI 轻度升高的相关因素进行多元回归分析，以确定溶栓后脑梗死患者cTnI 轻度升高的独立相关因素。结果显示，年龄、糖尿病、心力衰竭与cTnI 轻度升高独立相关（均P＜0.05），见表5。

表5 cTnI 轻度升高相关变量的多因素Logistic 回归分析

3 讨 论

本研究发现在接受静脉溶栓治疗的脑梗死患者中，血清cTnI 轻度升高与治疗后90 d 的不良预后相关，cTnI 轻度升高与END 或任何类型的HT 无关，多因素回归分析表明，NIHSS 评分、脑梗死后HT、cTnI 与不良预后相关，年龄、糖尿病、既往心力衰竭病史与cTnI 轻度升高相关。

急性缺血性卒中的某些心脏和神经系统疾病可能导致肌钙蛋白升高[15]。肌钙蛋白水平与脑卒中预后的关系目前尚不完全明确[5，16]，已有研究[17-19]提示肌钙蛋白与脑卒中死亡风险独立相关，2018 年一项涉及7 905 例急性缺血性卒中患者的Meta 分析[17]表明：升高的cTnT 和cTnI 水平对全因死亡率具有相似的预后价值。在基线水平升高的急性缺血性卒中患者中，cTnT 或cTnI 是预测全因死亡风险的独立预测因素。入院时测定cTn 可能有助于这些患者的早期死亡风险分层[17]。也有研究[5]表示血清肌钙蛋白水平与长期不良结局显著相关，且呈剂量依赖性，因此可用于脑梗死的不良预后风险分层。

肌钙蛋白常规用于急性心肌梗死的鉴别，随着更灵敏的cTn 检测方法在不同人群中的广泛使用，cTn 在低于正常参考值上限（第99 个百分位数）轻度升高的患者中比例显著增加，这些低水平升高仍然与未来的不良心血管结果有关[20]。S.H.AHN 等[6]研究也提示低于第99 个百分位数升高的肌钙蛋白对缺血性卒中后长期死亡的风险预测有显著作用。本研究结果提示：血清cTnI 轻度升高与治疗后90 d 的不良预后独立相关，但与院内死亡无关，而NIHSS 评分、脑梗死后HT、cTnI 与不良预后相关，可能因为两组患者NHISS 评分中位数水平（8，11）都属于重度卒中，而之前的大部分研究[6-8]NIHSS 评分中位数水平（3～7）较低，同时本研究的HT 比例（37.8%）较之前研究[8]（21.2%）多，卒中患者的早期死亡率在很大程度上取决于入院时卒中的严重程度[21]，而本研究cTnI轻度升高组与正常组的NIHSS 评分及溶栓后HT 差异无统计学意义，故两组死亡率差异无统计学意义。

卒中和心脏损伤密切相关。急性卒中患者肌钙蛋白升高的病因尚不完全清楚[22]，脑卒中患者cTnT水平受多种因素影响。本研究多变量回归分析中，卒中患者年龄较大与cTnT 升高之间的独立关联与以往报道[23-24]一致。与急性脑卒中患者肌钙蛋白升高相关的原因，还有岛叶皮质受累、肾功能不全、入院时NIHSS 评分较高、冠心病、房颤和心力衰竭[6，8]。J.RUBIN 等[25]发现较高的糖化血红蛋白与临床无明显冠心病患者的高敏感性cTn 升高有关，提示高血糖不仅影响临床冠心病的发展，而且对心肌损伤有进一步的作用，可能与糖尿病导致大血管及微血管损伤相关。本研究结果也提示糖尿病与肌钙蛋白升高独立相关，但cTnI 升高与NIHSS 评分、岛叶损伤无关，可能因为本研究多为大面积脑梗死，NIHSS 评分较高，大面积半球梗死的患者往往有更多的岛状病变[26]，故cTnI 轻度升高组与正常组岛叶梗死比例及基线NIHSS 评分差异无统计学意义。

由神经系统疾病影响的心血管系统的改变被定义为脑心轴，这可能会导致心脏功能的显著改变[27]。但本研究提示cTnI 升高可能大部分是心原性因素，如既往心力衰竭病史，而与脑原性因素如NIHSS 评分、岛叶梗死无关，这也与最近一项荟萃分析结论[28]相符，在脑出血患者中发现cTnI 浓度显著升高，而脑梗死患者并没有发现cTnI 浓度显著升高，这也提示脑梗死患者cTnI 可能更多的是心原性因素。但本文主要是溶栓前获得的cTnI 数据，大部分时间在4.5 h 之内，而cTnI 在心肌损伤坏死后3～5 h 内开始升高，15～24 h 达到高峰，5～20 d 后降到正常，可能还需要连续监测肌钙蛋白相关趋势进行相关研究。

本研究的不足之处：首先，招募的患者大多为重度卒中。因此，cTnI 的预后价值可能不适用于轻型的缺血性卒中患者，但也有研究[7-8]表明轻型卒中患者的cTnI 能预测卒中预后。其次，为单中心的回顾性研究。第三，无法进行密集的心脏检查，包括连续cTnI、心电图测试和冠状动脉造影。因此，不能在住院期间识别出有亚临床心脏事件的患者，如非ST 段抬高心肌梗死或应激性心肌病，从而导致低估cTnI升高和心脏并发症的频率，这些可能提供有关其预后表现的额外信息。

综上所述，在静脉注射rtPA 治疗的急性缺血性脑卒中患者中，约40%的患者cTnI 轻度升高，且90 d 的综合不良预后独立相关。老年人、糖尿病、心力衰竭病史是这些患者cTnI 轻度升高的独立影响因素。溶栓前血清cTnI 测定对接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者可能提供额外的诊断帮助和预后信息。