Ellansé 的材料特性及鼻唇沟填充的专家共识

2022-05-20Ellans专家共识工作组

中国医疗美容 2022年3期

关键词：微球进针纤维细胞

Ellansé 专家共识工作组

1 背景

2 Ellansé 的主要成分

2.1 PCL

2.2 CMC

3 作用机制

4 工艺技术

5 适应证

6 禁忌证

7 注射方法

7.1 鼻唇沟基础矫正法

7.2 鼻唇沟提升矫正法

7.3 鼻唇沟间接矫正法

8 操作注意事项

9 术后注意事项

10 时间-效果评价

11 不良事件

11.1 不良事件报道

11.2 肿胀与结节

11.3 感染

1 背景

面部填充剂常用于改善鼻唇沟。鼻唇沟的产生原因有：皮肤真皮层老化萎缩，弹性下降[1]；脸颊深部内侧脂肪量减少，中面部脂肪堆积，尤其是随着重力牵拉的鼻唇脂肪和颊内侧浅层脂肪的堆积，会加重鼻唇沟的形成；提上唇肌及提上唇鼻翼肌力量过强，在面部活动过程中，提上唇肌和提上唇鼻翼肌力量过强时，也会加深鼻唇沟[2]。鼻唇沟内侧皮下脂肪含量非常低；内侧的致密浅筋膜与肌肉纤维紧密相连；鼻唇沟的外侧容纳了大量的皮下脂肪堆积，而且随着年龄的增加，会有大幅度改变。因此，鼻唇沟的填充注射具有挑战性。

目前用于鼻唇沟填充的产品较多，其成分以透明质酸、胶原蛋白、聚左旋乳酸类、聚甲基丙烯酸甲酯微球类、羟基磷灰石类等为主。Ellansé的主要成分为合成的25-50 μm粒径的聚己内酯（Polycaprolactone，PCL）微球均匀悬浮于磷酸盐缓冲液、甘油与羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose，CMC)构成的凝胶中。Ellansé 是一款可植入、无热源、生物可吸收、非永久性的三类医疗器械。在人体注射Ellansé后使用超声观察，Ellansé在超声下的形态绝大部分为低回声性，只有极少明亮的小彗星尾（图1），表明：Ellansé注射入人体后与周围组织相容性良好[3]。

本共识联合国内外数十位专家，对Ellansé的材料特性和其在鼻唇沟填充的临床应用展开讨论。旨在加强临床工作者对Ellansé认识，规范Ellansé的临床应用，具体如下。

2 Ellansé 的主要成分

Ellansé 的主要成分为PCL和CMC。

2.1 PCL

1930s早期，由单体Ɛ-己内酯开环聚合合成PCL。PCL是一个具有良好生物相容性、生物可降解、生物可吸收的脂肪族聚酯类聚合物。PCL 是一个非亲水、熔点为59-64℃的半结晶聚合物。相比于其他生物可降解聚合物，它有更优越的粘弹性，这一特性使得PCL易于加工成不同的材料结构如微球，纤维，纳米纤维等[4]，数十年前PCL获得FDA与CE双重认证用于载药与医疗器械。PCL在体内通过酯键断裂水解，代谢终产物为二氧化碳和水，PCL的链长（聚合度n）或其分子量大小决定它的降解时间和持久性[5,6]。PCL在体内的降解方式为本体降解（Bulk Degradation）[7]。

不同于PLLA在体内的降解方式，PLLA在体内会通过水解以及酶降解使PLLA形成多孔，随着降解会引起强烈的二级炎症反应[8]。而PCL的降解是本体降解结合自我吞噬，降解过程分为两个阶段（图2），第一阶段：水解断裂PCL的酯键，而且PCL微球内部的降解速率远远快于微球表面，其机理是：微球内部伴随大量酯键断裂生成大量的末端羧基产物进而形成酸性环境，此时氢离子（H+）作为催化剂加速了内部的降解。该阶段PCL微球体积形貌保持不变（不会再次引起炎症刺激），只是分子量减少，当分子量达到约3KDa以下时进入降解的第二阶段：PCL微球在细胞内（巨噬细胞、多核巨细胞、成纤维细胞）降解，经过三羧酸循环生成二氧化碳和水，最终由肾脏排出[7]。文献报道：Ellansé -S在动物体内9个月内完全降解[9]。

图2 聚合物的降解过程

2.2 CMC

CMC是一种公认的、无毒的纤维素衍生物，它被广泛用于食品与医药界中，且被FDA收录为公认安全的物质 (Generally Recognized As Safe)，CMC溶液在体内的代谢终产物为β-葡萄糖、二氧化碳和水。CMC溶液在整个频率范围内，弹性模量G’>粘性模量G”表明CMC呈凝胶特性。而非交联的玻尿酸（HA）在低频范围内，弹性模量G’<粘性模量G”表明它呈溶液特性，因而不能作为皮肤填充剂，而CMC无须交联就能起填充作用[10,11]。在流变学中CMC是一种假塑性流体（Pseudoplastic），假塑性流体的特性是剪切变稀（shear-thinning）：CMC随着剪切应力的增加而粘度大幅下降。CMC溶液的假塑性远远强于HA溶液，在低剪切速率（0.1s-1）下，它的粘度大约是HA的10倍，而在高剪切速率（1000 s-1）它与HA有相似的粘度。这些数据表明：以CMC作为载体的填充剂在低剪切力下，比如注入皮肤后（剪切速率<<0.1s-1）,它有极高的粘度（内聚力强），在体内不易移位，而在高剪切力（外界施加压力）下，它的粘度急剧下降，使得它容易通过较细（高G）的针头，易于注射。Ellansé-S的弹性模量G’约等于1000Pa[12]。

3 作用机制

CMC凝胶起即刻填充作用，2-3个月内CMC凝胶逐渐被人体所吸收，PCL微球逐渐暴露出来。人体受异物刺激（FBR）在前期产生急性炎症，募集大量多核中性粒细胞到植入体周围，然后成纤维细胞形成结缔组织（纤维化胶原囊）包裹住暴露出来的PCL微球，结缔组织再逐渐被成纤维细胞取代，生成大量的I型胶原纤维并沉积在各个PCL微球上，最终每个PCL微球分别被胶原纤维隔开[8,13]。PCL微球具有规则的形貌、光滑的表面，这些特性会显著减少炎症反应，再结合PCL材料本身的特性，PCL微球在第一阶段本体降解过程中形貌几乎保持不变，促使PCL微球周围再生的I型胶原纤维形成一个规则的网将微球固定，直到其完全降解。通过胶原的再生与沉积实现了Ellansé的持久性填充效果。

PCL 微球刺激胶原再生的另一个作用机制是PCL 微球对成纤维细胞的机械力传导（mechanotransduction）：PCL微球刺激生成的I型胶原纤维能通过机械张力拉伸成纤维细胞，机械张力转化为细胞内信号和生物学响应，刺激成纤维细胞产生胶原，这也是生物材料介导细胞行为的重要基石。此外，正在研究Ellansé对于成纤维细胞与角质细胞间的交互作用（crosstalk），来探究Ellansé改善肤质的机理[12,14]。

Jongseo Antonio Kim等在人的颞部注射Ellansé 13个月后，取组织切片进行H&E与Masson三色染色，组织学评价分析[15]。在显微镜下（图3）可以清楚地看到PCL微球被胶原与成纤维细胞围绕[15]。Pierre J Nicolau等[9]在兔子的背部皮下注射Ellansé，在第9、第21个月取注射部位的组织切片进行H&E与Picro-Sirius Red (PSR)染色，观察PCL微球刺激胶原再生的情况以及生成胶原的类型（图4）。

图3 显微镜下Ellansé 注射 13 个月后,胶原包裹着 PCL微球，伴随着轻微的纤维化组织反应。

图4 PCL微球填充后组织学反应

总而言之，Ellansé有以下双重功效：1.CMC凝胶的即刻填充效果；2.PCL微球通过生物刺激形成的I型胶原纤维支架实现了持久塑形的效果。

4 工艺技术

Ellansé 独家的STAT专利技术：PCL微球可介导成纤维细胞分泌胶原，并调控其在人体内的作用及存在时间。该STAT专利技术基于以下两点：粒径均一、恰当大小（25-50 μm）的 PCL微球均匀悬浮于CMC凝胶中（图5）；光滑表面的正圆形PCL微球。当PCL微球粒径<20 μm时，容易被巨噬细胞快速吞噬，不能持续刺激胶原生成；当PCL微球粒径>150 μm时则容易引起炎症，且不易通过较细的针头；微球粒径25-50 μm的PCL比表面积大，刺激胶原能力强，CMC凝胶载此粒径大小的微球具有很好的流动性。形貌规则且表面光滑的PCL微球周围仅仅附着了单层巨噬细胞：最佳的生物相容性利于成纤维细胞黏附，合成更多胶原[16]；微球被纤维细胞与胶原紧密包裹，实现最佳的组织填充。其他形貌不规则且表面粗糙的填充剂，巨噬细胞迅速黏附在其粗糙表面；异物反应严重，伴随局部组织坏死；可引起长期的炎症反应，加大肉芽肿生成风险。

图5 电镜扫描下Ellansé 中微球形态

5 适应证

皮下层植入纠正中到重度鼻唇沟。

6 禁忌证

(1)18岁以下；

(2)有多种过敏史或患有严重过敏症；

(3)已知对产品成分有过敏反应；

(4)面部感染或炎症；

(5)瘢痕体质；

(6)近1个月使用激素或免疫抑制剂；

(7)活动性脓毒症；

(8)自身免疫性疾病；

(9)孕妇、哺乳期妇女。

7 注射方法

7.1 鼻唇沟基础矫正法（见图6）

图6 鼻唇沟基础矫正法

7.1.1 鼻翼段骨膜上注射（上1/3）-上颌骨梨状孔外鼻基底处

进针点：NL1位于鼻翼（基底部）旁开0.5cm处，NL2位于鼻翼（基底部）正下方与上唇交界处。

注射方法：贴骨膜锐针团注。

注射步骤：确定进针点；垂直骨面进针，针尖触碰骨面；回抽5s左右，无回血后缓慢注射，单点不超过0.2ml。

注射剂量：0.3-0.5ml

作用：填充鼻基底，补充因衰老流失的骨质，模拟上颌骨的支撑，改善鼻唇沟上方的最凹处。

7.1.2 中间段至口角段皮下脂肪层注射（中下2/3）-鼻唇沟解剖区褶皱处

进针点：NL3，位于“角膜外侧缘直下”与“外眦和口角连线”的交汇处。

注射范围：鼻唇沟内侧以及褶皱处。

注射方法：钝针扇形退针均匀平铺注射。

注射步骤：确定进针点；采用锐针刺破皮肤；钝针从刺破点进入皮下脂肪层；扇形退针注射，注射缓慢均匀。

注射剂量：0.3-0.5ml。

作用：增加鼻唇沟内侧饱满度，柔和鼻唇沟内外侧褶皱，使鼻唇沟变浅。

7.2 鼻唇沟提升矫正法（见图7）

图7 鼻唇沟提升矫正法

进针点：P点，“ 外眦与口角的连线”以及“耳屏与鼻翼外缘顶点连线”的交点。

注射方式：贴骨膜锐针团注。

注射步骤：确定进针点；垂直骨面进针，针尖触碰骨面；回抽5s左右，无回血后缓慢注射。

注射剂量：0.1-0.2ml。

作用：支撑颧皮韧带，提升颧脂肪垫，改善鼻唇沟的外侧突出度。

7.3 鼻唇沟间接矫正法（见图8）

图8 鼻唇沟间接矫正法

进针点：C1，颧弓发际线前缘0.5cm左右；C2，下颌角

注射范围：面颊凹陷处，C1主要注射在前颊凹陷，C2主要注射在侧颊凹陷。

注射方式：钝针扇形网状退针平铺注射。

注射步骤：确定进针点；采用锐针刺破皮肤；钝针从刺破点进入皮下脂肪层；进行扇形退针注射，注射缓慢均匀。

注射剂量：C1，1～1.5mL；C2，0.3～0.5mL。

作用：重塑中外面部浅层脂肪原有解剖位置，补充面颊上外侧丢失的浅层脂肪（表现为倒三角形的面颊凹），同时增加中外侧面部皮肤的支撑度，进而减轻鼻唇沟外侧的突出度，间接改善鼻唇沟的凹陷程度，同时还能改善木偶纹。并且避免了在颧骨处注射过多导致面部变宽、颧骨突的缺点[2]。

C1、C2扇形网状均匀平铺的意义：C1、C2网状均匀平铺，使Ellansé分布的更均匀，同时给胶原蛋白提供生长空间；C1、C2网状均匀平铺，可以平衡组织张力，减轻术后反应；C1、C2网状均匀平铺，增加组织间致密度，重塑面颊部中外侧浅层脂肪的解剖位置。

8 操作注意事项

(1) Ellansé 粘弹性高，需精准注射，避免注射过多或注射位置错误后难以移动塑形；

(2) Ellansé推注顺滑，建议缓慢推注；

(3) 采用锐针注射时，术前一定回抽，回抽时间控制在5s左右，谨防将填充物注入血管；

(4) 单点团状注射时，单点注射量最好不超过0.1-0.2ml；

(5) 钝针注射时，推注缓慢均匀，单针注射不超过0.05～0.1ml/cm；

(6) 注射剂量建议1:1矫正，宁少勿多；

(7) 治疗部位有其他材料时，避免在同一层次进行注射；

(8）注射Ellansé前，请勿稀释以避免产生结节的风险；

(9) 避免注射过浅（真皮层及以上），注射过浅有产生结节的风险。

9 术后注意事项

(1) 4小时内注射针孔避免沾水；

(2) 术后24小时针孔处禁止化妆；

(3) 3天内禁止面部按摩以免移位，避免过度夸张的表情；

(4) 术后7天不禁酒，禁食辛辣刺激以及易过敏的食物，避免剧烈运动；

(5) 2周后方可接受光电类治疗；

(6) 1个月后可接受口腔牙齿矫正；

(7) 术后6个月内不建议长时间口服激素以及免疫抑制剂等影响胶原再生的药物。

10 时间-效果评价

Hassan Galadari等人在欧洲开展了关于Ellansé-S对中重度鼻唇沟改善程度的前瞻性随机对照多中心研究，采用盲态评估了Ellansé-S对中重度鼻唇沟（WSRS 评分3-4）受试者的有效性（对照组：Restlane），样本量：40人。根据GAIS（Global Aesthetic Improvement Scale）评分，9个月后试验组（Ellansé-S）有效率97%，对照组56%；12个月后试验组（Ellansé-S）有效率54%，对照组10%[18]。

Marion Moers-Carpi等人在欧洲开展了关于Ellansé-S的长期安全性、有效性的多中心前瞻性研究，样本量：90人，对鼻唇沟处进行1:1矫正治疗，临床随访跟踪30个月，期间未进行补打治疗。研究结果表明：基于WSRS评分，治疗前（0 day）改善一个程度为显著改善，第12个月显著改善率 84%，第18个月显著改善率 64%；根据GAIS评估，第12个月改善率91%，第18个月改善率83%，高达94%受试者认为得到自然改善，18个月内50%以上的受试者认为肤质得到感受[18]。

11 不良事件

与Ellansé注射有关的反应（包括注射部位的肿胀、发红、疼痛、瘙痒、皮疹、变色或压痛）通常会在注射后2周内自行缓解。部分结节可随时间消失，如确定形成肉芽肿，须治疗或切除。Ellansé-S注入血管系统可能会导致局部缺血或梗塞。血管栓塞以预防为主，主要为增强面部解剖认知、规范注射操作等。注射过程中医生应注意观察患者，一旦出现异常或剧烈的疼痛、皮肤颜色发白等，应快速判断可能注射到血管内，应立即停止注射并进行干预，例如可适当按摩、热敷、局部涂抹硝酸甘油膏，口服阿司匹林等。二线治疗可能包括高压氧治疗和辅助血管扩张药物等。还可寻求更有经验医师的评估与治疗。

11.1 不良事件报道

Ellansé 自上市以来，全球累计售出了超过1,198,772支，共报告了680起不良事件，其中排名前5的分别是结节308例、肿胀266例、疼痛69例、发硬55例、炎症61例；严重不良事件44例，排名前3的分别是结节11例，肿胀3例，过敏反应3例。Shang-Li Lin等人对Ellansé-S的并发症进行了回顾性研究，样本量:1111例中国台湾人（平均注射量为 5 mL/人），临床随访3年(2015.04-2018.05)[19]。其中发生淤青/血肿2.70%（30例），肿胀/水肿4.50%（50例），短期凸起（不可见肿块）0.45%（5例），变色0.08%（2例）。

11.2 肿胀与结节

肿块、结节或肿胀，多为暂时性，不会造成永久性损伤。肿胀可能由注射创伤（针头/插管和注射水平）、产品本身稀释或大量注射或个体不敏感引起。当在任何时间点在瘢痕组织内、接近真皮或在真皮内注射大剂量时，会出现肿块或结节，掌握正确的注射的方法、压力、体积和位置可降低结节或肿胀的发生[21]。当发生持续性的结节、肿胀时应考虑严重不良事件的可能。

Ellansé注射后2～4小时之间可能出现明显肿胀，此为正常现象。这是Ellansé注射入皮下层而产生的暂时的异物反应，一般3-5天左右就会缓解。由于医生的注射手法、注射剂量以及患者个体差异不同，术后肿胀反应的严重程度也会有所不同，不能耐受者可口服布洛芬缓解。症状一般持续在1周内，个别情况可能会持续2周左右。