早孕合并胎盘内绒毛膜癌1例

2022-05-18宋晓晨李源张卉向阳

生殖医学杂志 2022年5期

宋晓晨，李源，张卉，向阳

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

病例资料

患者范某，27岁，G3P0。因“停经8+5周，发现血β-HCG显著上升10天”于2021年9月28日就诊于北京协和医院妇科门诊。

患者平素月经规律，5 d/30 d，量中，无痛经，末次月经2021年7月29日。停经30 d测尿HCG阳性，此次妊娠为计划内妊娠。停经5+4周血β-HCG 14 000 U/L，停经7+2周血β-HCG显著升高至277 963 U/L，停经8+5周血β-HCG 673 185 U/L。停经8+5周(2021年9月28日)我院超声提示宫内早孕,胎芽1.7 cm,可及胎心搏动;子宫前壁回声不均，前壁肌层内、胎盘与子宫前壁交界处见极丰富血流信号(图1)。盆腔磁共振成像(MRI)(2021年9月28日)显示子宫前壁胎盘局部异常信号影(图2)。诊断“宫内早孕，血β-HCG异常升高”入院，拟行清宫术。

超声提示宫内早孕，胎芽1.7 cm，可及胎心搏动；子宫前壁回声不均，前壁肌层内、胎盘与子宫前壁交界处见极丰富血流信号。图1 盆腔超声图象

箭头示子宫前壁胎盘局部异常信号影。图2 盆腔MRI图像

既往2020年2月因“早孕清宫后血β-HCG降而复升、伴肺转移结节”，诊断“滋养细胞肿瘤”于兰州当地医院采用5-氟尿嘧啶单药化疗2程、紫杉醇+卡铂化疗2程；因血β-HCG下降不满意而转诊我院。评估后诊断“绒毛膜癌Ⅲ期：5分”予FAEV(氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱)联合化疗3程(1程后血β-HCG降至正常，巩固2程，末次化疗时间2020年9月)；停化疗4个月(2021年1月)因计划外妊娠早孕人工流产1次，术后2周血β-HCG降至正常。本次为第3次妊娠。

入院后2021年9月29日行超声引导下清宫术，宫腔清出4 cm新鲜绒毛组织及蜕膜组织，未见烂肉样及水泡样组织。手术中出血约10 ml，手术后超声提示内膜线清晰。病理(宫腔刮出物)显示为早期绒毛、蜕膜组织及分泌期子宫内膜，部分滋养细胞明显增生，局部可见小块平滑肌组织，其内可见少许滋养细胞浸润(图3)；免疫组化：Ki-67 60%、EMA+、HCG+、HPL+、P63-、PLAP-、P57部分+、P53-。结合病史及病理，诊断“早孕合并胎盘内绒毛膜癌”。手术后每周查血HCG呈下降趋势，术后6周血β-HCG降至正常。

A：绒毛之间可见增生的滋养细胞(箭头示)；B：平滑肌组织内可见大量增生的滋养细胞(箭头示)。图3 宫腔刮出物病理切片(HE染色，×100)

病例警示

一、胎盘内绒毛膜癌的诊断及临床表现

胎盘内绒毛膜癌(Intraplacental choriocarcinoma，IC)是局限于胎盘内的绒毛膜癌，属于绒毛膜癌的罕见亚型，多发生于妊娠中晚期。该疾病最早由Driscoll[1]于1963年首次报道，临床表现不典型，可以是无症状局限于胎盘内的病灶[2]或母婴共发转移性绒毛膜癌[3]。

IC的产前诊断极少，如无转移性病灶，产妇并无特异性表现。产时检查胎盘并对可疑胎盘进行病理检查是诊断的金标准[4]。IC的胎盘可表现为类似于梗死灶的灰黄色结节，常需细致全面的病理检查才能进行诊断，易漏诊[5]。2016年Jiao等[6]系统回顾描述了胎盘病理检查诊断的62例IC，其中29%胎盘肉眼正常、55%有单发病灶、10%多发病灶，胎盘梗死灶或出血灶的中位直径2 cm(1～6 cm)。由于胎盘病理并非常规检查，无症状时可能有较多病例遗漏，很难确定IC的真实发生率。有研究显示50 000例正常妊娠中会有1例妊娠相关绒毛膜癌[7]，病理诊断的IC占妊娠滋养细胞肿瘤的0.3%，占绒毛膜癌的2.3%[6]。镜下IC不同于其他部位的绒毛膜癌，可见异型的滋养叶细胞围绕正常绒毛生长，有时充满了整个绒毛间隙；异型滋养细胞具有合体滋养细胞和细胞滋养细胞的“双相特征”[8]。

Jiao等[6]对2014年之前发表的英文文献中共62例IC患者进行了系统回顾。我们检索了国内文献及2014年至今新增的国外文献报道共22例IC(包括本例，剔除重复病例)，加上Jiao等[6]检索的62例，对共计84例IC患者进行了分析：80例(95.2%)为中晚孕期或产后诊断；43例(51.2%)无症状，41例(48.8%)合并转移；转移性IC常见的部位是肺(35例，41.6%)、子宫(17例，20.2%)、颅内(11例，13.1%)、阴道(7例，8.3%)；常见症状为不规则阴道出血[9]、肺转移伴咳嗽及咯血，部分患者转移的首发症状为乳腺转移结节[10]或盆腔包块[11]，或表现为胎母输血综合征[12-13]。也有先诊断胎儿绒毛膜癌，其后检查胎盘和患儿母亲，最终患儿母亲诊断IC的报道[3]。

需要注意的是，IC可经胎盘-脐静脉转移至胎儿，引起胎死宫内、死产。转移途径包括：脐静脉-肝门静脉途径引起患儿肝转移，或脐静脉-静脉导管-下腔静脉-右心房-卵圆孔至左心房-左心室-经主动脉扩散引起患儿全身多部位转移。因此新生儿转移性绒毛膜癌并不同于典型的绒毛膜癌，以肝转移多见。分析文献报道的80例有妊娠结局的IC，其中57例(71.3%)活产，21例(26.3%)胎死宫内，2例(3.8%)因胎儿畸形引产。57例活产儿中，52例无转移证据，5例(8.8%)诊断新生儿绒毛膜癌，转移部位为肝(3例，60.0%)和小肠(2例，40.0%)。

二、IC的来源

既往妊娠滋养细胞疾病史是IC的危险因素[6]。Kanehira等[14]对IC与正常胎盘的DNA进行了短串联重复多态性分析，显示所有检测位点的基因型完全匹配，证实了病变的胎盘起源。Ishiguro等[15]同样使用短串联重复序列分析IC与正常胎盘的滋养细胞，显示IC起源于当前妊娠。但有多次妊娠病史者胎盘内绒毛膜癌不一定来源于最近一次的妊娠，经产妇IC是由前次妊娠还是本次妊娠引起尚存争议。Yamamoto等[16]对亲代、IC和正常胎盘DNA进行短串联重复序列分析，未能证实胎盘起源，提示IC可能起源于前次妊娠，并转移到受影响胎盘。Savage等[17]使用全基因组测序及甲基化检测，结果显示：IC病灶的突变水平极低，并无致病突变；甲基化分析表明IC病灶与胎盘的特征明显不同，提示IC可能是发育过程中甲基化异常而非基因突变所致。本例患者既往有绒毛膜癌病史，经化疗已达完全缓解状态，本次IC起源于当前妊娠或是前次妊娠仍不能明确，基因检测有助于鉴别其来源。

三、IC的治疗及预后

IC的治疗尚无统一方案。Duleba等[18]建议对无转移性IC、产后β-HCG迅速下降者不需要化疗；对合并转移者，可行化疗及手术。建议根据国际妇产科联盟的滋养细胞肿瘤分期、评分进行联合化疗。2003年的一篇综述提到，在化疗方式使用之前单纯子宫切除治疗绒毛膜癌的5年生存率在无转移的情况下为41%，在转移的情况下为19%；化疗将生存率提高至90%以上[19]。

分析所有文献报道的共计84例IC患者的资料，43例无转移的IC中，6例(13.9%)接受预防性化疗，36例(83.7%)仅监测血β-HCG变化，1例失访，有1例(2.3%)复发，经联合化疗治愈。41例转移、1例复发的IC(共42例)，2例失访，13例死亡，27例(64.3%)通过化疗或化疗联合手术达到完全缓解。进一步分析13例的死亡病例：仅3例行化疗，余10例为时期较早的病例、未化疗。本文所报道的患者不合并转移，清宫手术后监测血β-HCG下降，影像学无转移证据，因此未接受化疗。

IC不合并转移的新生儿存活率较高，可达97%[6]；合并转移的新生儿通常因确诊及治疗不及时，预后差。Blohm等[20]在一项新生儿绒毛膜癌的研究中指出，婴幼儿存活率为20%。Belchis等[21]总结13例新生儿绒毛膜癌，发病时间为产后10 d至8周，发生部位分别为肝脏(8例)、肺(2例)、颅内(2例)、皮下(1例)；仅2例患儿接受了化疗，4例接受手术，其余均未治疗，所有患儿均死亡。由于IC对化疗极度敏感，使其成为一种高度可治愈的肿瘤，因此对有不明原因的新生儿贫血、肝内肿物，需想到IC的可能，及时诊断，并给予规范化疗，可显著改善预后。有文献报道母婴共患转移性绒毛膜癌中合并肠道转移的新生儿经手术及化疗后存活[3，8]。

IC患者再次妊娠的报道共3例，均为非转移性IC且未化疗的患者再次自然妊娠，均未见IC复发，母儿结局良好[22-24]。但对转移性的IC目前尚未见再次妊娠的报道。