高原低氧环境对人体的影响及药物干预研究进展*

孔晓婷 综述，汪元汲，沈国双，杨 惠△ 审校

(1.青海大学医学院基础医学部，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810016)

伴随国家西部大开发战略的实施，民航建设及高原旅游业逐步兴起，大量低海拔地区人员进入高原，这在一定程度上导致高原缺氧疾病发生率及病死率的增高。高海拔能迫使人体动脉血氧分压和血氧饱和度降低，导致组织缺氧并影响机体的正常生理功能[1]。当发生急性高原缺氧时，轻者表现为高原反应，重者会诱发高原肺水肿(HAPE)和高原脑水肿(HACE)；而慢性高原缺氧会引起红细胞增多症和心血管疾病等[1]。针对不同类型高原缺氧疾病，治疗方法有本质性差异。因此，本文就不同类型高原低氧疾病及对应治疗药物进行简要综述，以期为不同类型高原缺氧疾病的治疗提供参考。

1 高原缺氧疾病的分类

机体在数小时或数天内对低气压及低氧环境产生不适，出现代偿功能失调时则表现为急性高原缺氧疾病。急性高原缺氧疾病又分为良性急性高原病和恶性急性高原病[2]。良性急性高原病指急性高原反应，表现为头疼、头晕、气短、恶心、呕吐、发绀等症状。恶性急性高原病则主要指急性HAPE和急性HACE。HAPE是由于低氧刺激外周化学感受器而反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深、加快，导致肺泡通气量增加、氧自由基及炎性介质等破坏肺泡血气屏障，以及红细胞和血浆蛋白漏出至间质或肺泡[3]。HACE是由于缺氧使脑细胞氧化磷酸化水平降低，抑制钠钾ATP酶活性，导致细胞内水钠潴留、血管内皮细胞分泌的炎症介质和细胞因子增加，以及微血管通透性增高，从而引起水肿。

慢性高原缺氧疾病主要包括高原红细胞增多症和心血管疾病。造成以上疾病的主要原因：一是长期缺氧会导致垂体-肾上腺髓质轴的激素水平异常、儿茶酚胺大量分泌，以及外周血管收缩且阻力增加，继发或加重原有的肺动脉高压[4]。同时，肾脏促红细胞生成素分泌增多，导致红细胞过度增生，进而加重微循环障碍，影响全身组织器官。二是机体严重缺氧会导致自由基清除不及时，引起活性氧大量堆积而激发氧化应激反应。心肌组织产生能量不足，可引起心肌组织异常收缩，以及大量的细胞凋亡和组织坏死。

2 高原缺氧疾病的治疗

治疗高原缺氧疾病的主要措施是提高吸入气中的氧分压，单纯吸氧或单纯升高环境中的气压可以提高氧分压。目前，针对高原缺氧疾病的最主要手段是高压氧治疗(在高气压环境中吸氧气)。高压氧治疗能够及时有效地提高肺泡氧分压，使脑组织的有氧代谢增加；同时，血管收缩效应可减轻脑水肿对毛细血管的压迫，降低颅内压，从而可尽快改善患者一系列缺氧症状，促进患者苏醒。此外，高压氧治疗还可使肺水肿消失，改善肺通气功能，从而纠正心肌及其它重要器官的缺氧状态，防止因肺水肿而导致的死亡。尽管高压氧治疗能产生一定的治疗效果，但有部分患者仍表现不适症状，因此针对此类患者需进一步开展有针对性的药物治疗。高原缺氧性疾病的防治药物见表1。

表1 高原缺氧性疾病的防治药物

续表1 高原缺氧性疾病的防治药物

2.1呼吸系统防治药物

2.1.1钙通道阻滞剂 硝苯地平作为钙通道阻滞剂，是目前治疗HAPE最常用的药物之一,其作用机制主要为:硝苯地平能选择性阻断钙通道，抑制跨膜Ca2+内流，干扰Ca2+利用，从而扩张肺血管和支气管平滑肌，降低肺动脉高压，减少渗出，有效改善HAPE[5]。通常口服硝苯地平缓释制剂30 mg/12 h能降低肺动脉压，但其可能引起全身性不良反应如低血压[6]。既往有过HAPE者应额外考虑预防性口服硝苯地平缓释剂30 mg(2次/天)或他达拉非10 mg(2次/天)。

2.1.2磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂也是目前治疗HAPE最常用的药物之一。西地那非和他达拉非是5型磷酸二酯酶的选择性抑制剂。西地那非治疗HAPE的效果优于硝苯地平，其作用靶点在肺部，可选择性地扩张肺部而非全身的血管，在降低肺动脉压的同时可减少低血压的发生风险，并可加速由缺氧介导的内皮细胞渗漏的恢复[7]。通常可用西地那非(50 mg/12 h，口服)或他达拉非(10 mg/12 h，口服)代替硝苯地平。对于HAPE患者，利尿剂(如呋塞米)是禁用的，其对患者没有疗效且许多患者服用后会出现循环容量下降[8]。HAPE患者心脏功能是正常的，使用地高辛和乙酰胆碱酯酶抑制剂降低后负荷是无效的。如果及时转运至低海拔地区，HAPE患者通常在24～48 h内会得到缓解，但转运至低海拔时应避免用力，警惕HAPE再次复发。

2.2中枢神经系统防治药物

2.2.1红景天提取物 红景天是传统藏药，是目前应用最为广泛的高原病预防药物，其主要成分红景天苷能通过缺氧诱导因子-1α/mi-croRNA210/信号传导通路，调节细胞凋亡和线粒体能量代谢，减轻低压缺氧诱导的缺氧性脑损伤[9]。此外，红景天苷还通过调节永久性大脑中动脉闭塞后的磷脂酰肌醇-3激-酶/蛋白激酶B/核因子E2相关因子2/核因子-κB信号传导途径来减少神经炎症和神经损伤，发挥神经保护作用[10-12]。红景天有胶囊、口服液、饮片等多种服用方式，价格便宜，购买方便，初入高原人群在进入高原前10～30 d，可根据所购买红景天产品使用说明进行服用，对预防高原病有显著效果。

2.2.2乙酰唑胺 乙酰唑胺防治急性HAPE及HACE效果显著，是美国食物药品监督管理局批准的防治急性高原病的唯一药物[13]。乙酰唑胺作用于肾小管的上皮细胞，通过抑制碳酸酐酶活性，使HCO3-重吸收减少，产生利尿作用，同时刺激呼吸道，增加动脉氧分压，并减少脑脊液的生成，促进血脑屏障的离子转运。除此之外，乙酰唑胺通过钙激活钾通道的激活，促进血管舒张，增加血流，改善HACE症状。口服乙酰唑胺(125～250 mg/12 h)或使用缓释胶囊(500 mg,每天1次)可降低高原病的发生率。有研究显示，急进高海拔地区人员口服62.5 mg/12 h剂量的乙酰唑胺可预防高原病，通常在前一晚服用可抑制碳酸酐酶，增加通气，而且睡前口服乙酰唑胺125 mg可减少周期性呼吸次数，抑制血氧大幅下降[7]。截至目前，乙酰唑胺是预防急性高原病相对安全有效且经济实惠的药物，其药物不良反应通常表现为情绪紧张和多尿。由于乙酰唑胺属磺胺类药物，因此在使用该药前要询问患者既往过敏病史，对于磺胺类或类磺胺结构药物过敏者禁用[14]。

2.2.3地塞米松 地塞米松为人工合成类固醇激素，主要用于防治中度至重度进行性高原病或HACE。目前，关于地塞米松抗高原病的作用机制尚未完全阐明，其可能与抑制前列腺素合成和释放，改善血脑屏障通透性，减轻细胞水肿，抑制炎性细胞聚集和吞噬作用，合成并释放炎症介质，抑制脑脊液的分泌等有关[15]。对于HACE和严重急性高原病患者，地塞米松首剂使用剂量为8 mg，随后调整为4 mg/6 h可能有助于恢复。地塞米松应该口服，但如果情况不允许，可以通过肌内注射或静脉滴注，有需要可加用乙酰唑胺250 mg(2次/天)。根据疾病的严重程度，HACE可能需要数小时到数周才能完全治愈。此外，地塞米松(2 mg/6 h或4 mg/12 h)可作为乙酰唑胺的替代品[16]。

2.3心血管系统疾病的治疗药物

2.3.1利尿剂 治疗急性高原反应与高原心脏病过程中最常用的利尿剂是呋塞米。该药作用于肾小管髓袢后壁段抑制NaCl的重吸收，促进尿钠排泄，消除水钠潴留，造成循环血量减少，间接地使患者肺动脉压、回心血量及右心室舒张末期压力下降，从而改善心功能和运动耐量[17]。呋塞米可用于急性高原病和高原心脏病的治疗，但不推荐用于预防，其推荐起始剂量为20～40 mg，每天1次，后可根据需要调整用量，但每天最大剂量通常不超过120～160 mg，过量可能会导致电解质的大量丢失及交叉过敏反应，对磺胺类药和噻嗪类利尿药过敏者禁用[18]。

2.3.2硝普钠 硝普钠作为治疗心血管疾病的常见药物可用于高原病的治疗，其机制是刺激血管内皮细胞释放NO，增加细胞内环磷酸鸟苷水平，扩张血管，抑制血小板聚集，增强心室顺应性，促进心肌供氧，提高心脏射血能力[19]。治疗高原缺氧引起的心力衰竭时，硝普钠的起始剂量为0.3 μg/(kg·min)，可逐渐增加直到实现期望的血流动力学目标，但通常不超过5 μg/(kg·min)。低血压、药物反跳现象及耐药性形成是硝普钠常见的不良反应，使用时最好通过微量泵注入，以确保精确的给药速度和剂量。为了避免血压过低，给药剂量同样应从小剂量开始，在使用时密切监测患者血压可防止并及时发现低血压的发生。肺功能不全者慎用，其可能会加重低氧血症。长期服用硝普钠会损伤肝、肾功能[20]。

2.3.3多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是一种新型的肾上腺素药物，起效快，效果确切，目前已广泛应用于高原心脏病患者。多巴酚丁胺可显著刺激心脏β1肾上腺受体，从而促进Ca2+进入心脏细胞膜，使搏出量增加；同时可降低外周血管阻力、肺毛细血管楔压和心室充盈压，促进房室结传导，增加冠状动脉血流量，改善心功能[21]。多巴酚丁胺初始剂量为2.5～5.0 μg/(kg·min)，而后每增加2.5 μg/(kg·min)，直至获得所需疗效。多巴酚丁胺常与硝普钠联合应用治疗高原心脏病，其对改善心功能及保护肾脏具有积极作用[21]。

3 展 望

目前，治疗高原缺氧性疾病的本质是通过降低肺动脉高压，抑制炎性反应，减轻水肿来改善患者症状，临床上常用钙通道阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、利尿剂等药物。虽然西药已在临床上被广泛应用，但其不良反应及禁忌证较多。中药具有不良反应少、治疗手段和方法灵活等特点，因此，中西药联合应用将有望成为未来预防和治疗高原急慢性疾病的有效手段。