FibroTouch 联合GGT/PLT 比值对诊断乙型肝炎肝纤维化的临床价值

张玉婷，施欢，李虤，沈波

(江西省宜春市人民医院1.肝病科；2.肝胆外科，宜春 336000)

乙肝病毒感染在我国发病率较高， 随着病情进展，极易发展为肝硬化，甚至肝癌[1]。 研究表明，肝脏瞬时弹性检测技术及血清学诊断模型对乙肝肝纤维化有一定的诊断效能[2-5]。 本研究以肝穿病理结果为标准， 探讨FibroTouch 联合GPR 预测乙型肝炎肝纤维化的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2017 年1 月至2019年7 月宜春市人民医院收治的慢乙肝患者132例。 诊断标准：所有患者均符合《2015 年慢性乙型肝炎防治指南》，均经肝穿刺活组织检查。 纳入标准：肝穿病理证实为慢性乙型病毒性肝炎患者；排除标准：脂肪肝，甲、丙、丁、戊型肝炎，药物性肝损伤，酒精性肝病，自身免疫性肝病，失代偿期肝硬化，右上腹有创伤未愈合，孕产妇等患者。 所有患者均签署知情同意书。

1.2 生化指标检测 血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)用德国西门子2400 全自动生化仪检测，外周血血小板(PLT)用日本SYSMEX 全自动血细胞分析仪检测。

1.3 肝穿刺活组织检查及肝组织病理学诊断 肝组织穿刺选择16G 穿刺针，B 超定位确定进针位置及深度，根据B 超定位结果在床旁进行穿刺。 肝组织标本要求：肝组织1.5 cm 以上(至少包括3 个以上汇管区)，4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规切片，HE 及Masson 染色， 肝组织至少包含6 个汇管区。 病理诊断标准：参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》，纤维化分期为F0～F4，F0：无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，无硬化结节；F4：肝硬化。 肝穿病理结果由2 位有经验的病理医生诊断。

1.4 诊断模型计算公式GPR=(GGT/正常值上限)×100/PLT(109/L)。 GGT 正常值上限为73 U/L。

1.5 FibroTouch 检测肝脏硬度值 使用肝脏瞬时弹性成像仪(FibroTouch)对患者进行肝脏硬度值(LSM)测量，检查时，患者仰卧位，右手抱头，选择右腋前线至腋中线7～9 肋间为检测区域， 嘱咐被检查者平静呼吸，连续有效检测10 次，取中位数作为肝硬度值LSM(单位：kPa)，表示肝组织的纤维化程度。偏差值小于中值数据的1/3 及操作成功率＞60%时，被认为是有效的测量，此检查由接受过专业培训的医生操作。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件包对数据进行统计学分析。 计数资料比较采用卡方（χ2）检验,

计量资料采用（x±s），两组间数据计量资料比较采用t检验，所得数据呈正态分布，多组间比较采用单因素方差分析，以肝组织病理结果为金标准，根据病理学纤维化程度分为F0～F4 五期。 相关性分析采用Kendalls tau-b、Spearman 和复相关系数。应用MedCalc 软件分析受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)，比较LSM、GPR 及两者联合诊断预测肝纤维化分期的诊断效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 总共纳入慢乙肝患者132例，其中，男性104 例，女性28 例。 见表1。

表1 基本情况

2.2 分析FibroTouch 检测值LSM 与GPR 在肝纤维化各分期的差异 LSM 值在肝纤维化各分期中差异有统计学意义（P＜0.05），但在F0 与F1 分期差异无统计学意义（P＞0.05）；在F2～F4 分期中随着随肝纤维化程度加重逐渐升高， 差异有统计学意义 （P＜0.05）；Kruskal-Wallis 检验结果H=17.648，P=0.001 ，GPR 在不同肝纤维化分期差异有统计学意义； 经两两比较，GPR 在F1 与F2、F1 与F3、F1与F4 分期间差异均有统计学意义 （P=0.032，P=0.044，P=0.026）。 见表2。

表2 LSM 与GPR 各分期比较

2.3 FibroTouch、GPR 及两者联合与肝纤维化分期之间的相关性分析

2.3.1 FibroTouch、GPR 与肝纤维化分期之间的相关性分析 GPR 与肝纤维化分期、LSM 与肝纤维化分期用Kendalls tau-b 相关分析，LSM 与GPR 用Spearman 相关性分析，GPR 与肝纤维化分期呈正相关(rs=0.248，P＜0.001), LSM 与肝纤维化分期呈正相关(rs=0.408，P＜0.001), LSM 与GPR 呈正相关(rs=0.485，P＜0.001)。

2.3.2 FibroTouch 联合GPR 与肝纤维化分期之间的相关性分析 LSM 联合GPR 与肝纤维化分期间的相关性分析用复相关系数分析，LSM 联合GPR与肝纤维化分期间呈正相关(R=0.563，P＜0.001)。

2.4 FibroTouch、GPR 及两者联合诊断对肝纤维化分期的ROC 曲线分析 LSM 与二者联合(LSM 联合GPR)预测肝纤维化各分期的诊断效能差异无统计学意义(Z 值分别为0.182，0.224，0.342,0.879，P值分别为0.8559，0.8224，0.7326，0.3794)；LSM 与GPR 预测肝纤维化F≥1 期、F≥2 期、F≥4 期的诊断效能差异无统计学意义 (Z值分别为0.731，1.291，1.841，P值分别为0.4647，0.1986，0.0657)，但在F≥3 期LSM 预测肝纤维化诊断效能高于GPR，差异有统计学意义(Z=3.061，P=0.0022)，LSM联合GPR 预测肝纤维化分期的诊断效能高于单一GPR，差异有统计学意义(Z=3.168，P=0.0015)。 见图1～4 及表3。

表3 LSM、GPR 在乙肝肝纤维化的ROC 曲线分析

图1 预测肝纤维化≥F1 的ROC 曲线

3 讨论

众所周知， 慢乙肝可从肝纤维化进展至肝硬化，甚至肝癌，大量研究表明肝纤维化是一种动态过程[6-7]，若能提前干预及治疗，可防止病情恶化进展。 故早期评估肝纤维化分期对病情进展起着极其重要的作用。 目前肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准，研究表明因其有创性操作、并发症及难以重复等导致其在临床开展较少， 从而耽误治疗时机，加剧病情进展[8-9]。 而无创诊断技术逐渐取代肝穿活检术成为近年的研究热点[10-11]。 因此，无创诊断方法对于诊断肝纤维化尤为重要。

肝脏瞬时弹性成像技术主要有FibroScan 和FibroTouch，FibroTouch 是我国清华大学联合中国海斯凯尔公司近年研发的具有独立自主产权的瞬时弹性成像结合二维影像技术的国产肝纤维化检测仪。 FibroTouch 相对于FibroScan，在弹性成像的同时增加了超声引导定位功能， 而且采用宽频探头，提高检测的准确性、成功率和效率，更符合临床的需求。 国内外相关研究表明GPR 是预测乙肝肝纤维化无创诊断较好的血清学标志物[12-17]。 本研究分析了LSM、GPR 与肝纤维化分期间的相关性，结果表明，GPR 与肝纤维化分期呈正相关 (rs=0.248，P<0.001), LSM 与肝纤维化分期呈正相关(rs=0.408，P<0.001), LSM 联合GPR 与肝纤维化分期呈正相关(R=0.563，P<0.001)，LSM 联合GPR 与肝纤维化分期相关系数更高，故LSM 联合GPR 与肝纤维化分期间相关程度更高。 本研究结果表明，FibroTouch 联合GPR 可作为乙肝肝纤维化无创诊断的手段，单独诊断效能有限，因不同诊断模型受不同因素影响， 上述无创诊断方法联合应用预测肝纤维化价值应进一步探讨。

图2 预测肝纤维化≥F2 的ROC 曲线

图3 预测肝纤维化≥F3 的ROC 曲线

图4 预测肝纤维化≥F4 的ROC 曲线

沈崔琴等[18]研究分析260 例慢乙肝患者，GPR、LSM 值、FIB-4 和APRI 均对诊断慢乙肝S≥2 期和S4 期准确性较高，FibroTouch 和GPR 可作为诊断慢乙肝肝纤维化的无创指标。赵文等[19]研究分析了337 例慢性肝病患者， 提示FibroTouch 联合GPRI、FIB-4 和APRI 可减少肝穿活检的需求，能有效诊断肝纤维化。 黄春明等[20]研究提示FibroScan与GPR 联合诊断慢乙肝肝纤维化(F≥3) 具有优势。 本研究结果显示，FibroTouch 与二者联合预测肝纤维化各分期的诊断效能相当； 在F≥3 期FibroTouch 与GPR 联合预测肝纤维化分期的诊断效能高于GPR(Z=3.168,P=0.0015)。Zeng 等[21]研究认为，FibroScan 与GPR 联合预测显著肝纤维化诊断效能高于GPR，虽然肝弹性成像仪器不同，但本研究与Zeng 的研究结果相似。 本研究为预测乙肝肝纤维化提供无创诊断技术， 以适应减少肝穿刺的要求。

本研究存在病例数偏少、FibroTouch 检测的偏差、肝穿刺的取样误差等不足，这些因素均可能影响研究结果。

综上所述，FibroTouch 为诊断乙肝肝纤维化提供迅速有效的无创检测技术。 FibroTouch 与GPR联合预测乙肝肝纤维化分期在F≥3 期的诊断效能高于单一GPR。 FibroTouch 与GPR 联合检查可提高肝纤维化无创诊断效能。 根据统计分析结果，在后期研究中应增加F≥3 期及早期肝硬化患者病例数或者开展多中心临床研究进一步提高其二者联合的诊断效能。