超声联合血清学及BRAF基因检测对鉴别TI-RADS 4类甲状腺结节良恶性的诊断价值评价

胡钰晗，陈 菲

(1.锦州医科大学 研究生学院, 辽宁 锦州 121000；2.锦州医科大学附属第一医院 超声科，辽宁 锦州 121000)

甲状腺结节(thyroid nodule, TD)为内分泌系统常见疾病，多发生于女性人群。近年来受到生活环境和工作环境的影响，甲状腺机能不足的患者数量在增加，恶性甲状腺疾病的患者数量也在增加。因此术前提供的精准诊断不仅能够为临床医生提供治疗方案，对患者的预后同样具有重要意义[1]。有报道显示，高频超声筛查普通群体约19%～67%被证实存在甲状腺结节，在检查出的甲状腺结节中约5%～10%的甲状腺结节病理结果显示为恶性[2]。目前，超声检查是鉴别甲状腺恶性肿瘤的重要临床诊断方法，但只用超声检查容易产生误诊，无法成为临床首选诊断方法[3-4]。甲状腺恶性结节是一个多种基因突变参与的复杂疾病，最常见的病理分型为甲状腺乳头状癌。据报道高分化甲状腺乳头状癌存在高达97%的基因突变可能[5]，BRAF基因V600E有较高的基因突变率是其发生的主要原因。甲状腺恶性结节的发生发展也与甲状腺的功能相关，目前对于甲状腺结节性质的鉴别临床上还缺少理想的血清学指标。本研究的主要目的是为了探讨联合应用超声、血清学检查及BRAF基因检测对甲状腺TI-RADS 4类结节良恶性鉴别诊断的临床价值。

1 资料与方法

1.1病例选择 采用Kwak[6]的甲状腺影像报告和数据系统TI-RADS分类标准，选择2020年1月-2021年7月期间，在锦州医科大学附属第一医院经检查确诊为TI-RADS 4类甲状腺结节的102例，根据手术或穿刺病理诊断结果为金标准分为良性组30例和恶性组72例。良性组中，男6例，女24例，年龄31～66岁，平均年龄为(54.3±10.7)岁；恶性组中，男10例，女62例，年龄31～73岁，平均年龄为(49.1±10.7)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2入选标准 纳入标准：①有详细及完整的临床检查资料；②按照金标准确诊；③签署知情同意书。排除标准：①有除TI-RADS 4类结节外的甲状腺疾病；②妊娠期或哺乳期患者；③临床资料不完整。

1.3研究方法

1.3.1甲状腺超声检查 超声检查选择GE、APLIO400、X700等实时超声显像仪器，设置线阵探头的频率为7～10 Mz，对患者进行扫查。结节以低回声、内部存在钙化、边界模糊、形态不规则为检测统计指标。TI-RADS 4类甲状腺结节的分类判定是由我院高年资经验丰富的超声科医师根据Kwak的甲状腺影像报告和数据系统TI-RADS分类标准进行分类，如果无法分类或意见存在分歧，由2位高级职称医生会诊后做出最终分类。

1.3.2甲状腺功能检测 在早晨患者未进食水时采集外周血液5 ml，离心后取血清在-80 ℃保存。血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)以及促甲状腺素(TSH)的数值用化学发光法检测技术取得。

1.3.3BRAF基因检测 采取实时定量聚合酶链反应，严格按照使用说明进行试剂操作，检测甲状腺TI-RADS 4类结节穿刺及手术取得的组织物 BRAF V600E基因突变情况。

1.4观察指标 ①比较两组超声图像特点；②比较两组三项血清检测结果；③比较两组BRAF基因突变情况；④根据病理检查的金标准结果，比较不同检测方法的准确性、敏感性、特异性和联合诊断效能。

2 结 果

2.1两组超声影像特点比较 两组TI-RADS 4类结节在超声检查中的回声、边界、形态及钙化的情况存在明显差异(均P<0.05)，见表1。

表1 两组甲状腺TI-RADS 4类结节的超声影像特点比较[例(%)]

2.2两组血清学检查结果比较 两组FT3、FT4水平差异无统计学意义(均P>0.05)；恶性组TSH值显著高于良性组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 两组甲状腺TI-RADS 4类结节甲功三项指标水平比较

2.3两组BRAF基因检测结果比较 恶性组BRAF基因发生突变的占比明显多于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组甲状腺TI-RADS 4类结节BRAF基因结果比较[例(%)]

2.4不同检查方法对甲状腺良恶性结节的诊断价值比较 在本研究中，联合检查诊断的准确度、灵敏度、特异度、诊断效能都比单一诊断高，在甲状腺TI-RADS 4类结节的良性恶性预测中，比单一诊断更优秀，见图1，表4。

表4 单一与联合检查对甲状腺TI-RADS 4类结节良恶性的诊断价值比较

图1 不同方法对甲状腺TI-RADS 4类结节良恶性诊断价值评估的ROC曲线

2.5典型病例 患者，女，46岁，超声检查表现为低回声实性结节、形态欠规则、边界欠清，该结节经超声引导下细针穿刺活检后证实为甲状腺乳头状癌，且BRAF基因发生突变，见图2～3。

图2 TI-RADS 4类结节的声像图 图3 TI-RADS 4类结节的病理结果

3 讨 论

TD常见于临床内分泌及临床外科的工作中，依据甲状腺触诊表现为可随甲状腺移动的肿块[7]，医务工作者为提高甲状腺疾病的检出率正在全力发展医学检查技术。然而，一个重要问题亟待解决，如何更快速准确分辨TD的良恶性。早期进行体检是发现TD的重要方法。目前多种检查技术方法联合使用进行区分TD的良恶性[8-9], 对于保证、提高临床疗效及对患者的预后有重要意义[10-11], 但由于超声及影像学检查的灵敏度以及特异度具有一定的局限性, 不仅在常规的超声检查中存在不可避免的误差[12], 同样无法满足临床对早期甲状腺癌筛查的需求[13-14]。因此, 寻找到有效的联合诊断检查方法能为临床医师及患者提供更好的早期诊断措施。

从本次的研究结果中可以发现，两组甲功三项中的FT3、FT4检查指标差别不明显, 恶性组甲功三项中的TSH检验指标数值明显大于良性组。同时, 经超声报告为甲状腺TI-RADS 4类结节，病理结果为恶性的患者, TSH值更高的几率越大。甲状腺恶性结节的发生与TSH水平的异常升高存在一定联系, TSH作为刺激甲状腺生长的重要因素之一, 长期分泌则会导致甲状腺组织的细胞癌变率逐渐上升, 癌组织活化及发生增殖转移的刺激因素也与TSH的过量分泌密切相关[15-16]。

丝裂原活化蛋白激酶通路(MAPK)中的重要组成部分——BRAF基因, 在细胞以分裂的方式进行增殖与生长中产生重要的作用, 参加细胞形态改变以及细胞重新分布。BRAF V600E基因突变最常见于甲状腺乳头状癌中, 目前已经确定BRAF基因检测有助于甲状腺癌风险分层, 是术前诊断甲状腺恶性结节的有效补充, 并可指导临床医师为患者制定个性化治疗方案[17-19]。

TD的治疗方法根据结节性质的不同，具有很大的差异性[20-21]。TD的治疗以切除病灶的手术为主，良性结节多数情况无需再次治疗；恶性结节还需联合放化疗等多种治疗方法[22]；甲状腺恶性结节的病理分型以乳头状癌为多，临床对于乳头状癌很少使用放化疗，与良性结节治疗的区别主要是手术范围、术式、术后的同位素治疗。随着医学科学的发展, 临床上更多检查方法应用于TD良恶性的诊断中, 越来越多的研究倾向于采用联合诊断的方法来诊断甲状腺良恶性结节。在本次研究中, 常规超声结合血清学及BRAF基因检测诊断恶性结节的特异度、灵敏度、准确度等均高于单一检查方法。

局限性：由于本次研究受到收集的患者样本量较少、恶性组人数多于良性组人数等原因的干扰，因此，本次研究数据的可信度还需以后的研究者开展更多的研究加以证实。

综上所述, 对于甲状腺TI-RADS 4类结节使用超声、血清学及BRAF基因检测技术联合的诊断效能最高, 能够为TD临床治疗提供重要参考依据，具有较高的临床应用及推广价值。