预防性抗真菌治疗对结直肠穿孔所致粪性腹膜炎预后的影响

陈晓迎， 亢胜男， 王凤林， 周梧霜， 彭 艳

结直肠穿孔是一种罕见的临床急腹症，发病率仅为消化道穿孔疾病的3.21%～5.71%，其可能的原因有恶性肿瘤、阿米巴结肠炎、憩室病、自发性穿孔、粪性溃疡、类固醇治疗、创伤和溃疡性结肠炎[1-3]。穿孔发生后会继发腹腔感染、粪性腹膜炎，甚至继发脓毒症和感染性休克，病死率极高[4]。一旦确诊，必须进行紧急剖腹探查手术和充分腹腔冲洗，积极治疗潜在腹膜炎和脓毒症等有助于改善预后[5]。

消化道穿孔导致腹腔感染的致病菌因穿孔位置的不同而不同[6]，在不同国家和地区之间也存在较大差异。穿孔性腹膜炎菌群多样，包括革兰阳性和革兰阴性好氧菌、厌氧菌和真菌，其组成取决于穿孔的位置。真菌检出率呈上升趋势，尤其是胃十二指肠部位有较高的酵母菌流行率，是否需对穿孔性腹膜炎进行预防性抗真菌治疗具有争议[7]。本研究回顾性探讨结直肠穿孔的病原菌特点和预防性使用抗真菌治疗的有效性。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究回顾性观察2015年1月至2021年12月重庆医科大学附属第一医院确诊为结直肠穿孔成人患者，阑尾坏疽穿孔和肠道术后吻合口瘘的患者未被纳入，所有纳入患者均已进行手术治疗确诊并确定穿孔位置位于结直肠。该研究已通过重庆医科大学附属第一医院科研伦理委员会的伦理审查(伦理批件号：2022-K131)。

1.2事件定义

1.2.1 在病因分析时，诊断为肿瘤的患者必须有病理检查的明确诊断，结肠粪性穿孔(stercoral溃疡穿孔)定义参照Maurer等[8]的诊断标准：①结肠穿孔呈圆形或卵圆形，直径超过1 cm；②结肠内有粪石，通过穿孔部位时突出或已位于腹腔内；③病理见穿孔部位周围压力性坏死、溃疡及慢性炎症反应；④与腹部创伤或其他结肠病理相关的结肠穿孔被排除在外。

1.2.2 脓毒症和感染性休克定义 参考Sepsis 3.0指南[9]，①脓毒症：序贯器官衰竭评分(SOFA)≥2分，继发于感染；②感染性休克：脓毒症伴持续性低血压，需要血管加压素维持平均动脉压≥65 mm Hg，尽管有足够的容量复苏，仍血清乳酸水平>2 mmol/L(18 mg/dL)。

1.2.3 血液分析 血白细胞计数(WBC)降低：自入院至术后2周内出现血WBC<4×109/L。血小板计数(PLT)降低：自入院至术后2周内出现PLT<100×109/L。

1.3分组 根据术后48 h内是否使用抗真菌药物分为抗真菌组(n=23)和非抗真菌组(n=31)。

1.4临床资料 收集所有纳入患者的年龄、性别、30 d生存情况等一般资料，并记录所有患者术中腹腔污染物细菌培养结果、已送检病理学检查的病理结果及围手术期抗生素使用情况，并收集第1、3、5天的血WBC、降钙素原(PCT)及SOFA评分必需的相关指标。

2 结果

2.1结直肠穿孔的病因、并发症和生存情况 共收集结直肠穿孔患者54例，年龄为(69.96±12.08)岁，其中男性36例(66.67%)。所有患者均行Hartmann术，45例(83.33%)进行了病理学检查，病因为：stercoral溃疡12例(22.22%)，肿瘤11例(20.37%)，外伤2例(3.70%)，溃疡性结肠炎2例(3.70%)，降结肠全层化脓性炎症1例(1.85%)，乙状结肠壁凝固性坏死1例(1.85%)，胰腺炎胰腺脓肿腐蚀横结肠1例(1.85%)，临床原因不明确且病理表现为结肠穿孔部位炎症和坏死13例(24.07%)，临床原因不明且无病检结果10例(18.52%)。患者入院时血WBC为(10.11±6.72)×109/L，PCT为(64.56±72.61)μg/L。其中入院时并发脓毒症40例(74.10%)，并发感染性休克26例(48.15%)，血WBC降低13例(24.07%)，血小板计数降低9例(16.67%)，30 d内死亡18例(33.33%)。5例出现难以控制的感染性休克，在手术后48 h内因难以控制的脓毒症而死亡，剩余13例患者死亡时间为术后(8.08±2.57)d。

2.2结直肠穿孔的病原学分布情况

结直肠穿孔后腹腔积液的表现主要为大便、混有食物残渣的消化液或脓液，其中49例患者进行术中腹腔积液培养，阴性11例，阳性38例。在38例细菌培养阳性的患者中35例(92.11%)培养出大肠埃希菌。值得注意的是22例(57.89%)为产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs),它对氨苄西林、氨曲南、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等抗生素出现耐药情况，其中14例(36.84%)为革兰阳性球菌感染，5例(13.16%)为真菌感染，19例(50.00%)为混合型细菌感染，3例(7.89%)同时有革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌和真菌感染。见表1。

表1 38例细菌培养阳性患者结直肠穿孔腹腔积液病原菌分布情况

在这项调查中，有37例患者在手术当天进行血培养检查，其中6例呈阳性，并且4例患者在术后48 h内死亡，其腹腔积液培养和血培养结果见表2。血培养阳性患者病死率比血培养阴性患者病死率高，分别为4/6(66.67%)vs.11/31(35.48%)，P=0.154。

表2 6例血培养阳性的结直肠穿孔患者腹腔积液和血液病原菌分布情况

2.3早期抗真菌治疗对结直肠穿孔预后的影响 54例患者中，使用头孢唑肟联合奥硝唑3例，使用头孢西丁1例，剩余50例均于手术当日开始使用碳青霉烯类抗生素，其中11例患者仅使用碳青霉烯类抗生素，23例使用碳青霉烯类抗生素联合替考拉宁，15例使用碳青霉烯类抗生素联合替考拉宁及抗真菌药物，2例使用碳青霉烯类抗生素联合抗真菌药物。根据是否使用抗真菌药物分为抗真菌组(23例)和非抗真菌组(31例)，两组年龄、性别、休克并发症及病死率等差异均无统计学意义，Kaplan-Meier生存曲线未发现两组在生存情况方面存在差异。所有纳入患者中有5例在术后48 h内死亡，无法评估感染指标和SOFA评分的动态变化，随访剩余49例患者第1、3、5天感染指标和SOFA评分变化，t检验显示，抗真菌组和非抗真菌组血浆PCT浓度、血WBC和SOFA评分的连续变化均差异无统计学意义。见表3、图1。

表3 抗真菌组和非抗真菌组一般情况、感染指标、SOFA评分及生存情况比较

图1 抗真菌组和非抗真菌组结直肠穿孔所致粪性腹膜炎患者的Kaplan-Meier的生存曲线

3 讨论

消化道穿孔继发性腹膜炎是最常见的外科急症，病死率17%～63%，其病原菌呈多样性，主要是革兰阴性杆菌和厌氧菌，并且微生物流行病学随穿孔位置、地理区域以及种族差异而异[10]。Chakravartty等[11]对24篇文献中的137例结直肠穿孔患者进行Meta分析，总病死率达34%。本研究中结直肠穿孔的病死率为33.33%。结肠穿孔与高病死率相关的重要原因是由于脓毒症或感染性休克并发症[12]。Ryu等[13]研究发现，粪性结肠穿孔术中低血压发生率为66.7%，所有患者均发生了脓毒症，并需要在重症监护室治疗。本研究也观察到类似结果，结直肠穿孔患者脓毒症的发生率为74.10%，并且有48.15%的患者发生了感染性休克。

结直肠穿孔的常见病因有结肠癌、异物摄入、粪性结肠炎、憩室炎、缺血、炎症和感染性大肠炎以及各种医源性病因。Kothari 等[14]认为，结肠腺癌继发穿孔占大肠穿孔原因的1.2%～10%，粪性结肠穿孔自1894年第1例报道以来，越来越多的病例报道出现。Ryu等[13]在2016年1月进行的Medline搜索检索了100多篇关于粪性结肠穿孔的论文，认为粪性结肠穿孔已并不是非常罕见。另外，创伤和溃疡性结肠炎也是结直肠穿孔的原因[3]。本研究中，结直肠穿孔的病因22.22%为粪性结肠穿孔，20.37%为肿瘤。值得注意的是，纳入患者中有24.07%未能明确原因，但病理表现为结肠穿孔部位炎症和坏死，由于本研究为回顾性调查，未能获取详细的便秘或粪石病史，因而粪性结肠穿孔比例可能更高。

穿孔性腹膜炎菌群的组成因穿孔部位的不同而不同，de Ruiter等[6]对221例腹腔脓毒症患者腹腔积液进行微生物培养，发现结直肠穿孔中需氧革兰阴性菌检出率(68.6%)高于胃十二指肠穿孔(20.5%)；革兰阳性球菌在结直肠穿孔中检出率为50.0%，也高于胃十二指肠穿孔，而结肠直肠穿孔真菌的发生率最低(11.8%)。本研究着重分析了结直肠穿孔初期腹腔感染的致病菌，发现腹腔感染的致病菌主要为革兰阴性杆菌，主要是大肠埃希菌，并且超过一半以上为产ESBLs大肠埃希菌，出现氨苄西林、氨曲南、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等抗生素耐药，结果与文献相似。抗生素耐药已成为全球性问题[15]，一项针对腹腔内感染的成年ICU患者全球多中心研究[7]显示，腹腔感染病原菌出现抗生素耐药的发生率为26.3%，产ESBLs革兰阴性杆菌的发病率为16.4%，是不良预后的危险因素。因而结直肠穿孔患者抗生素选择时需考虑到产ESBLs革兰阴性杆菌的耐药问题。另外，本研究中有36.84%培养出革兰阳性球菌，有研究建议当肠球菌出现在最初的腹部培养和病情较重的患者时需积极治疗肠球菌[6]。

消化道穿孔真菌检出率升高问题受到越来越多的重视，穿孔性腹膜炎是否需预防性或抢先抗真菌治疗存在争议[2]。Jindal等[10]研究显示，上消化道高位穿孔念珠菌检出率高达53.6%，下消化道念珠菌检出率达25.0%。de Ruiter等[6]研究结果类似，胃穿孔和小肠穿孔的念珠菌检出率分别为41.0%和34.1%。真菌检出率在不同研究中差异较大，这可能与地理区域、种族差异及长期使用抗生素病史等有关。真菌培养阳性的患者切口感染率更高、脓肿形成更多、住院时间更长，需考虑早期抗真菌治疗[10]。有研究[16]显示，早期抗真菌治疗可降低消化道穿孔的病死率，需要对真菌感染的高危患者进行更加积极的抗真菌治疗。但也有研究[7,17]显示经验性抗真菌治疗未能改善消化道穿孔的危重患者生存情况，腹腔感染患者经验性抗真菌治疗与预后之间缺乏相关性。结肠直肠穿孔与上消化道穿孔相比真菌感染的发生率较低[6]，本研究中真菌仅有5例(9.26%)，并且预防性抗真菌治疗在生存分析和感染指标变化及SOFA评分方面均未显示出受益，因此，在结直肠穿孔患者中真菌培养阳性之前抗真菌药物提前干预可能并不是必要的。

本研究具有一定的局限性，这是一个小样本回顾性观察性单中心研究，缺乏区域代表性，回顾性研究设计无法进行预先定义的样本控制，分组对照比较时无法排除其他重要的干扰因素，因而需要设计更加严谨的前瞻性大样本RCT研究证实我们的研究结果。

综上所述，结直肠穿孔病死率较高，产ESBLs大肠埃希菌已成为其腹腔感染的主要致病菌，而真菌检出率较低，预防性抗真菌治疗未改善患者预后。结直肠穿孔时应尽早行腹腔积液培养以指导选择最有效的抗菌药物。