柴芍六君汤联合恩替卡韦分散片对慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者肝功能、肝纤维化指标的影响

彭四姣

（广东省肇庆市德庆县人民医院，广东 肇庆 526600）

慢性乙型肝炎（简称“慢性乙肝”）是因感染乙型肝炎病毒（HBV）而导致的肝脏病变。西医治疗该病以抗病毒药物为主，可在一定程度上抑制病毒对肝脏的损害，但治疗效果不理想[1]。慢性乙肝属中医“胁痛”“黄疸”范畴，肝郁脾虚证为其常见证型，多表现为胸胁疼痛、食少纳呆。《医宗金鉴》记载柴芍六君汤有健脾平肝、疏肝解郁之功，并能调节患者的免疫功能[2]。该方在改善慢性乙肝肝郁脾虚证患者的肝功能方面可能有一定效果，故本研究采用柴芍六君汤联合抗病毒药物恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝肝郁脾虚证患者，以观察临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究选取2018年6月至2019年10月德庆县人民医院诊治的62例慢性乙肝肝郁脾虚证患者，按奇偶数分组法分为对照组与治疗组，每组31例。对照组男16例，女15例；年龄43～62岁，平均（52.25±7.31）岁；病程1～3年，平均（2.20±0.33）年。治疗组男17例，女14例；年龄43～60岁，平均（52.08±7.39）岁；病程1～3年，平均病程（2.16±0.31）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理要求。

1.2 诊断标准 ①西医诊断参考《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》中慢性乙肝的诊断标准[3]。症见全身乏力、食欲不振、腹胀、肝区疼痛、畏食等；体征见肝脾大、黄疸；实验室检查示乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性＞6个月，血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）＞105 cps/mL，持续或间歇的丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）水平升高。②中医诊断参考《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识（2012年1月）》中肝郁脾虚证的诊断标准[4]。主症为胁肋胀痛，腹胀便溏；次症为身倦乏力，食少纳呆，舌质淡有齿痕。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；能耐受本治疗所用药物；患者对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 合并其他器官系统障碍者；妊娠期或哺乳期女性；合并肝硬化者；合并其他类型的病毒性肝炎者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予恩替卡韦分散片治疗。恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，H20100019，0.5 mg/片）餐前或餐后2 h口服，每日1次，每次0.5 mg。治疗6个月。

2.2 治疗组 在对照组基础上加用柴芍六君汤口服治疗。方药组成:白芍15 g，陈皮10 g，法半夏10 g，茯苓15 g，炙甘草6 g，人参片15 g，柴胡12 g，白术15 g。水煎，每日1剂，早晚各服用1次。治疗6个月。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①肝功能指标水平。分别于两组患者治疗前后采集血清，用贝克曼AU5800全自动生化分析仪测定天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）水平，试剂均由上海通蔚科技提供公司提供。②肝纤维化指标。抽取两组患者治疗前后空腹静脉血，离心后取血清，用化学发光法测定透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）水平，试剂由济恒医药科技公司提供。③临床疗效。

3.2 疗效评定标准 采用中医证候分级计分方法记录患者主要临床症状。0级:胁肋无疼痛，精力充沛，无腹泻，无乏力感觉和抑郁情绪；1级:偶尔有胁肋疼痛，但过时可缓解，精力尚可，偶有乏力感觉和抑郁情绪；2级:胁肋疼痛较明显，在能忍受的范围内，精力一般，乏力感觉及抑郁情绪明显；3级:胁肋疼痛剧烈，需服药缓解，精力较差，乏力、抑郁情绪严重[5]。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 结果

（1）中医证候分级情况比较 治疗前，两组患者中医证候分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组中医证候分级明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后中医证候分级情况比较[例（%）]

（2）肝功能指标水平比较 治疗前，两组患者ALT、AST、TBIL水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者ALT、AST、TBIL水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝功能指标水平比较（±s）

表2 两组慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝功能指标水平比较（±s）

注:1.AST，天门冬氨酸氨基转移酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；TBIL，总胆红素。2.与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 时间 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治疗组 31 治疗前 165.18±16.12 143.17±15.42 46.69±5.48治疗后 55.12±6.07△▲ 46.38±7.20△▲ 22.31±3.11△▲对照组 31 治疗前 166.42±16.25 141.05±15.36 46.25±5.32治疗后 62.34±6.23△ 52.51±7.66△ 27.51±3.26△

（3）肝纤维化指标水平比较 治疗前，两组患者HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者 HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝纤维化指标水平比较（±s）

表3 两组慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者治疗前后肝纤维化指标水平比较（±s）

注:1.HA，透明质酸；LN，层粘连蛋白；PCⅢ，Ⅲ型前胶原；Ⅳ-C，Ⅳ型胶原蛋白。2.与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 时间 HA（mg/L） LN（mg/L）治疗组 31 治疗前 234.58±21.56 227.63±21.06治疗后 108.54±10.71△▲ 124.10±10.28△▲对照组 31 治疗前 236.29±21.25 226.48±21.23治疗后 120.28±11.37△ 145.24±14.07△组别 例数 时间 PCⅢ（ng/L） Ⅳ-C（ng/L）治疗组 31 治疗前 179.61±15.26 93.55±8.14治疗后 95.33±8.24△▲ 63.12±6.20△▲对照组 31 治疗前 178.21±15.64 92.36±8.12治疗后 110.62±9.67△ 71.02±6.85△

4 讨论

慢性乙肝患者肝内结缔组织增生，大量细胞外基质沉积形成肝纤维化。恩替卡韦分散片为抗病毒药物，其鸟嘌呤核苷类似物可通过磷酸化与HBV多聚酶的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制羟丁酸脱氢酶多聚酶的启动，从而抑制HBV复制，减少HBV对肝脏的进一步损害，但对于改善肝纤维化、恢复肝功能效果较差[6]。

中医认为，慢性乙肝由湿、热、疫毒之邪内侵，机体正气不足，无力抗邪致病，常因外感、情志不畅、饮食不节、劳倦而诱发，病机特点是湿阻气机，肝失疏泄，肝郁伤脾或湿热伤脾，导致肝郁脾虚证[7]，故治疗以疏肝益气、健脾化湿为主。柴芍六君汤为四逆散和六君子汤合方，方中人参、白术、茯苓、甘草为四君子汤，重在健脾益气除湿，是治疗脾虚的基础；柴胡与白芍配伍，一收一散，重在疏肝敛阴、调节肝气；陈皮、半夏配伍，理气燥湿；甘草补脾益气，解毒止痛，调和诸药。诸药合用，共行疏肝健脾、益气除湿之效[8]。现代药理研究认为，柴芍六君汤可改善肝纤维化指标，有效抑制肝纤维化过程，改善肝功能[9]。柴胡皂苷可抑制乙型肝炎病毒，保护肝脏的作用[10]。甘草提取物可降低急性肝损伤小鼠AST的活性，预防肝细胞变性或坏死[11]。白芍所含的D-半乳糖胺、白芍总苷对急性肝损伤小鼠肝细胞有保护作用，可对抗肝损伤，减少肝细胞病变和坏死[12]。人参活性成分人参皂苷Rb1可调节辅助型T细胞（Th）1/Th2的平衡，减轻炎性反应，从而减轻炎症细胞因子对肝细胞的浸润[13]。陈皮活性成分橙皮苷可抑制血清中 ALT、AST、转化生长因子-β1（TGF-β1）的活性，可延缓肝纤维化增生[14]。茯苓所含茯苓多糖、麦角甾醇等有效成分可通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）、LN的合成，降低肝组织的病理损害，茯苓三萜能提高肝细胞中的酶活性，抑制血清中 ALT、AST的升高[15]。

ALT、AST、TBIL均反映肝功能，Ⅳ-C能反映肝早期纤维化的程度，PCⅢ能反映肝硬化的程度，HA能反映肝纤维化的进展及严重程度，LN反映肝硬化的活动程度。血清中HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C升高表示肝纤维化的程度严重，ALT、AST、TBIL升高表示肝功能损害严重。

本研究结果显示，治疗组中医证候分级情况明显优于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组患者ALT、AST、TBIL水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组患者HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组低于对照组（P＜0.05），提示采用柴芍六君汤联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝肝郁脾虚证，可改善患者肝功能、肝纤维化指标，提高临床疗效。本研究不足之处在于未观察中药方剂是否对乙型肝炎病毒抑制有一定效果，未来的研究中可进一步探讨中药对乙型肝炎病毒的抑制效果及机制。