血清sCD54、presepsin水平对多发性骨髓瘤的诊断价值及与患者预后的关系

左立辉，李四强，秦 伟，韩红满

中国人民解放军陆军第八十二集团军医院血液内分泌科，河北保定 071000

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征表现为骨髓中克隆性浆细胞的恶性增殖[1]。据报道，多发性骨髓瘤约占血液系统恶性肿瘤的10%，男性发病率高于女性[2]。多发性骨髓瘤患者的中位发病年龄为65岁，<40岁患者占比不足3%[3]。多发性骨髓瘤的主要临床表现是贫血、骨痛、病理性骨折、反复感染、高钙血症和肾衰竭。虽然蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、自体干细胞移植和细胞免疫疗法等针对多发性骨髓瘤的治疗策略不断改进，但由于多发性骨髓瘤的耐药性和经常复发等特点，患者5年生存率仍然较低[4]。且多发性骨髓瘤发病隐匿，大多数患者出现感染、肾功能不全或骨痛等症状后才到医院就诊，容易误诊，错过最佳治疗时机。因此，筛选灵敏度、特异度高的生物标志物对早期发现多发性骨髓瘤、提高诊断和治疗多发性骨髓瘤的水平及改善患者预后十分重要。CD54是介导黏附反应的重要黏附分子，有研究表明，可溶性CD54(sCD54)是一种重要的代表免疫激活和免疫反应的早期重要指标，同时对人内皮细胞的增殖具有重要作用[5]。可溶性CD14亚型(presepsin)是CD14的一种存在形式，既往研究发现，其对脓毒症的诊断、评估及预后评价具有重要的临床意义[6]。本研究通过检测多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin水平，探讨二者对多发性骨髓瘤诊断价值及与患者预后的关系，以期为多发性骨髓瘤的诊治提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2019年2月在本院就诊住院的多发性骨髓瘤患者118例作为病例组。纳入标准：(1)诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[7]中多发性骨髓瘤的诊断标准；(2)临床资料完整；(3)年龄18～80岁。排除标准：(1)入院前已经接受相关治疗；(2)免疫性疾病及合并其他肿瘤；(3)病历资料不全；(4)精神疾病；(5)严重肝、肾、心脏功能不全。另选取同期本院体检健康者80例作为对照组。病例组中男68例，女50例；平均年龄(63.21±11.54)岁。对照组中，男45例，女35例；平均年龄(61.26±10.41)岁。两组年龄与性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理学委员会批准(伦理批号：伦审2017025)，所有研究对象知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集 病例组在入院后第2天，对照组在体检日早晨空腹采集外周静脉血5 mL，室温静置30 min后，以3 000 r/min离心15 min，分离血清，-80 ℃保存备用。

1.2.2检测方法 美国Bio-Tek ELX800多功能酶标仪检测血清中sCD54、presepsin水平(试剂购自上海优宁维生物有限公司)：将sCD54、presepsin抗体稀释至10 μg/mL，加入到酶标板中0.1毫升/孔，4 ℃过夜，洗涤3次，加入血浆标本和标准品0.1 mL，孵育1 h(37 ℃)，然后加入0.1 mL二抗，孵育1 h(37 ℃)，进行显色，加入0.05 mL浓度为2 mol/L的硫酸终止反应，用酶标仪在450 nm处测各孔吸光度(A)值，制作标准曲线，计算血清中sCD54、presepsin水平。

1.2.3随访 治疗康复出院后定期采用电话随访或者上门随访，随访频率为每6个月随访1次，随访时间为2年终止，随访截止日期为2021年6月30日，记录患者的存活情况。存活为预后良好，死亡为预后不良。

1.2.4国际分期体系(ISS分期) ISS分期是以血清β2-微球蛋白和清蛋白为基础的分类。Ⅰ期：血清β2-微球蛋白<3.5 mg/L；清蛋白≥35 g/L。Ⅱ期：不符合Ⅰ期而又未达到Ⅲ期。Ⅲ期：血清β2-微球蛋白≥5.5 mg/L。

2 结 果

2.1两组Ca2+、C反应蛋白、β2-微球蛋白水平比较 病例组Ca2+、β2-微球蛋白水平高于对照组，C反应蛋白水平低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组Ca2+、C反应蛋白、β2-微球蛋白水平比较

2.2两组血清sCD54、presepsin水平比较 病例组血清sCD54、presepsin水平明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清sCD54、presepsin水平比较

2.3不同预后多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin水平比较 多发性骨髓瘤患者中，预后良好98例，预后不良20例，预后良好患者血清sCD54、presepsin水平低于预后不良患者(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后情况多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin水平比较

2.4多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin水平与临床病理特征指标的相关性分析 相关性分析结果显示，血清sCD54、presepsin水平与年龄、ISS分期严重程度、Ca2+、β2-微球蛋白均呈正相关(r=0.426～0.723，P<0.05)，与C反应蛋白呈负相关(r=-0.572、-0.683，P<0.05)，见表4。

表4 多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin水平与临床特征指标的相关性分析

2.5血清sCD54、presepsin水平对多发性骨髓瘤的诊断价值 血清sCD54、presepsin单项及联合检测诊断多发性骨髓瘤的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.784(95%CI：0.713～0.857)、0.674(95%CI：0.568～0.763)、0.832(95%CI：0.783～0.881)。当sCD54为310 ng/mL时，诊断多发性骨髓瘤的灵敏度为75.5%，特异度为81.3%；当presepsin为280 pg/mL时，诊断多发性骨髓瘤的灵敏度为67.2%，特异度为68.4%；二者联合检测诊断多发性骨髓瘤的灵敏度为80.5%，特异度为91.2%。见表5。

表5 血清sCD54、presepsin水平对多发性骨髓瘤的诊断价值

图1 血清sCD54、presepsin水平诊断多发性骨髓瘤的ROC曲线

2.6血清sCD54、presepsin与多发性骨髓瘤患者预后关系的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示，sCD54在模型1(未校正前)、模型2(校正性别、年龄、Ca2+)、模型3(在模型2基础上再校正C反应蛋白、β2-微球蛋白)的OR(95%CI)分别为1.887(1.191～2.991)、2.036(1.104～3.752)、2.087(1.676～2.600)，presepsin在模型1(未校正前)、模型2(校正性别、年龄、Ca2+)、模型3(在模型2基础上再校正C反应蛋白、β2-微球蛋白)的OR(95%CI)分别为1.823(1.399～2.376)、1.747(1.479～2.064)、2.029(1.412～2.917)。sCD54、presepsin水平升高均是多发性骨髓瘤患者预后不良的独立预测因素(P<0.05)，见表6。

表6 血清sCD54、presepsin与多发性骨髓瘤患者预后关系的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，目前还不能完全治愈，该病具有隐蔽性，不易及时发现，进而导致患者错过治疗的最佳时机。此外，多发性骨髓瘤的异质性明显，疾病进展程度不同。部分有高危因素的多发性骨髓瘤患者生存率较低。因此，疾病的早期及时发现对改善多发性骨髓瘤患者预后具有重要意义。有研究显示，sCD54可能是组织损伤、炎症及蛋白水解的表现形式，通过抑制淋巴细胞与其他细胞的结合，进而限制淋巴细胞的功能，使机体免疫系统耐受[8]。有研究表明，感染患者中presepsin血浆水平明显高于健康人群或非感染性全身炎症反应综合征患者，presepsin水平与降钙素原(PCT)水平、序贯器官衰竭评分、急性生理与慢性健康评分Ⅱ均呈正相关[9]。本研究结果显示，多发性骨髓瘤组血清sCD54和presepsin水平高于对照组，提示sCD54和presepsin可能参与了多发性骨髓瘤的病理生理过程。

sCD54与整合素家族成员LFA-1互为配基，属于免疫球蛋白超家族成员之一。有研究证实，sCD54参与T细胞活化、杀伤肿瘤细胞等靶抗原及免疫效应细胞识别等[10]。据报道，sCD54是免疫激活和免疫反应早期重要指标之一[11]。其他研究证实，sCD54可作为结直肠癌诊断的分子标志物，其与直肠癌的发生密切相关，表现为sCD54在直肠癌患者中高表达，趋势表达与本研究结果一致[12]。有研究表明，sCD54在机体内呈现低表达或不表达现象，而当炎性细胞分子攻击或其他因素刺激机体后，sCD54则在多种细胞表面表达，从而促进炎症的发生与发展[13]。ROC曲线分析发现，血清sCD54的AUC为0.784，最佳截断值为310 ng/mL，灵敏度和特异度分别为75.5%和81.3%，表明血清sCD54在诊断多发性骨髓瘤时具有较高的价值，可以用来辅助诊断。有研究显示，sCD54的作用类似于ICAM-1的单抗功能，可以阻止免疫细胞间的信号传递，使机体免疫监视功能降低，从而促进肿瘤的进展[14]。有研究发现，sCD54水平随着患者肿瘤最大径的增加而升高，但具体机制有待进一步研究[15]。本研究发现，多发性骨髓瘤患者血清sCD54与患者Ca2+、β2-微球蛋白呈正相关，提示较高水平血清Ca2+及β2-微球蛋白患者易出现sCD54水平升高。本研究发现，预后不良组sCD54水平明显高于预后良好组，且多因素Logistic回归模分析显示，sCD54水平升高是多发性骨髓瘤患者预后不良的独立危险因素，提示高水平sCD54患者预后较差。

有研究表明，presepsin血浆水平在严重脓毒症到脓毒性休克、普通脓毒症、全身炎症反应综合征患者中呈递减趋势[16]。动物实验表明，presepsin产生于细菌感染的吞噬作用[17]。presepsin水平在内毒素休克模型中不见改变，但在盲肠结扎穿孔模型中显著增高。有研究显示，与白细胞介素-6和PCT相比，presepsin的ROC曲线的AUC在不同时间点更高，在整个病程中更具诊断优势，presepsin与急诊脓毒症病死率评分相结合时诊断脓毒症的AUC甚至更高[18]。本研究结果显示，多发性骨髓瘤组presepsin水平明显高于对照组，提示presepsin可能也是多发性骨髓瘤诊断的一种重要生物标志物。ROC曲线分析发现，血清presepsin的AUC为0.674，最佳截断值下灵敏度和特异度分别为67.2%和68.4%，说明血清presepsin对辅助诊断多发性骨髓瘤具有一定的价值。本研究还发现，多发性骨髓瘤患者血清presepsin水平与患者的Ca2+、β2-微球蛋白水平呈正相关，提示较高水平血清Ca2+及β2-微球蛋白的患者易出现presepsin水平升高。同时发现预后不良组血清presepsin水平高于预后良好组，并且多因素Logistic回归模分析显示，presepsin水平升高是多发性骨髓瘤患者预后不良的独立危险因素，提示高水平presepsin的多发性骨髓瘤患者预后较差。

综上所述，多发性骨髓瘤患者血清sCD54、presepsin明显升高，二者对多发性骨髓瘤具有一定的诊断价值，联合应用诊断价值更高，血清sCD54、presepsin水平升高均是多发性骨髓瘤患者预后不良的独立预测因子，有助于早期识别评估疾病严重程度，有望作为早期的分子生物标志物。