HOMA-IR对糖尿病肾病不良预后的预测价值研究*

张菁菁，徐 婉，肖 婧，高 凌

湖北文理学院附属医院，襄阳市中心医院内分泌科，湖北襄阳 441021

随着人们生活、饮食水平的提高及运动量的减少，糖尿病患者的人数逐年升高。国际糖尿病联合会预测，全球糖尿病患者人数从2013年开始，在未来的22年里可能由3.82亿增加到5.92亿[1-2]。我国也是糖尿病的高发国家，据不完全统计，我国每天新发糖尿病患者约1.6万，其中3 000人死于各种并发症，20～80岁的人群中，我国糖尿病患者有9 240万，其中有20%～40%的患者可进展为糖尿病肾病(DN)[3]。DN是糖尿病最常见及严重的并发症之一，发病机制复杂，早期起病隐秘，多数患者不予重视，是我国导致慢性肾衰竭的首要原因[4-6]。胰岛素抵抗是指不能满足机体对葡萄糖的摄取、利用或机体靶器官对循环中一定量的胰岛素敏感性降低，产生的生物学效应水平低于实际应有水平的一种状态，是在遗传因素和环境因素的复杂相互作用下缓慢进展的病理过程，也是代谢综合征发病的中心环节，常见于肥胖和2型糖尿病，其临床特征表现为高胰岛素血症[7]。有研究表明，胰岛素抵抗不仅是糖尿病和心血管疾病的独立预测因素，也是发生肾损伤，导致终末期肾病的独立危险因素[8-9]。DN患者体内胰岛素抵抗加重，胰岛素抵抗通过肾素-血管紧张素系统导致血流动力学改变，炎症因子和氧化应激反应损伤从而促进DN患者蛋白尿的进展，而且随着糖尿病肾病进展，胰岛素抵抗逐渐加重，二者相互作用，导致病情恶化。因此本研究旨在通过比较不同DN预后患者的胰岛素抵抗情况，为临床早期对DN预后的精准预测提供临床理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012-2015年在本院首次诊断为2型DN患者212例。所有患者均随访60个月，按随访5年内是否发展为终末期肾病将患者分为预后良好组(134例)和预后不良组(78例)。2型糖尿病诊断符合2型糖尿病诊断标准，并已行胰岛功能检测排除1型糖尿病。排除标准：1型糖尿病；继发性糖尿病；妊娠期糖尿病；急慢性感染；恶性肿瘤；各种原发性肾脏病；合并结缔组织疾病导致的继发性肾脏病；近期有创伤及手术；随访60个月因各种原因死亡患者。

1.2方法

1.2.1记录患者的性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病程 受试者均过夜空腹8～12 h，晨起抽静脉血送生化室测定空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血肌酐、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C，留24 h尿测尿微量清蛋白，计算尿清蛋白排泄率(UAER)。根据空腹胰岛素和空腹血糖计算胰岛素抵抗指数(HOMA)-IR和HOMA-β。

1.2.2检测方法 采用放射免疫法测定空腹胰岛素；采用氧化酶法测定空腹血糖；采用高压液相法(美国BIO-RAD公司)测定糖化血红蛋白；采用全自动生化分析仪测定肌酐、胱抑素C水平；采用贝克曼化学发光分析仪测定Hcy水平；采用高效免疫比浊法检测尿微量清蛋白水平，根据24 h尿量计算UAER，取3次测定值的均值。计算稳态模型HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5，HOMA-β=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)。

2 结 果

2.1两组DN患者一般临床资料比较 两组患者UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy及HOMA-IR比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其他临床资料如性别、年龄、体质量指数(BMI)、糖尿病病程、高血压、冠心病、脑血管病、空腹血糖、糖化血红蛋白及HOMA-β比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组DN患者一般临床资料比较(n/n或

2.2DN患者HOMA-IR与一般临床资料的相关性分析 以HOMA-IR为因变量，各临床指标(连续变量)为自变量，经Pearson相关分析结果显示，DN患者HOMA-IR与BMI、UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy呈正相关(P<0.05)，见表2。

表2 DN患者HOMA-IR与一般临床资料的相关性分析

2.3影响DN患者不良预后的Cox单因素和多因素分析 以60个月内发展为终末期肾病为因变量，以表1中所有临床指标为自变量代入Cox回归模型进行单因素分析，结果显示，UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy及HOMA-IR在单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)。将单因素分析中差异有统计学意义的指标代入多因素分析，校正和控制混杂变量后，结果显示，UAER及HOMA-IR为影响DN患者疾病无进展生存时间的独立危险因素(P<0.05)。其中HOMA-IR每增加1个单位，DN患者60个月内进展为终末期肾病的风险增加2.032倍。见表3、4。

表3 影响DN患者不良预后的Cox单因素分析

表4 影响DN患者不良预后的Cox多因素分析

2.4HOMA-IR预测DN不良预后的ROC曲线分析 根据HOMA-IR预测DN患者不良预后的ROC曲线选取最佳截断值，以HOMA-IR为19.6作为最佳截断值来预测DN患者不良预后的灵敏度和特异度分别为85.5%和76.2%，ROC曲线下面积(AUC)为0.825(95%CI：0.763～0.894，P<0.05),见图1。

图1 HOMA-IR预测DN不良预后的ROC曲线

2.5两组DN患者随访60个月疾病无进展生存率比较 以HOMA-IR的最佳截断值将所有纳入患者分为两组(HOMA-IR<19.6组(171例)和HOMA-IR≥19.6组(41例)，Kaplan-Meier生存分析结果显示，HOMA-IR<19.6组患者12、36、60个月疾病无进展生存率分别为91.2%、73.1%、68.4%，HOMA-IR≥19.6组12、36、60个月疾病无进展生存率分别为82.6%、52.5%、41.5%，两组DN患者随访60个月疾病无进展生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 两组DN患者随访60个月疾病无进展生存率比较

3 讨 论

DN已成为糖尿病最常见及严重的并发症之一。我国33.6%的糖尿病患者并发有肾损伤，DN已成为我国慢性肾衰竭的主要原因，此外我国慢性肾脏病的患病率为10.8%，其中有36.4%的患者有糖尿病基础病，DN患者的病死率远远高于单纯的糖尿病患者[3]。常见DN的发病机制主要有遗传因素、糖脂代谢异常、肾素-血管紧张素系统、激肽释放酶-激肽系统、炎症因子作用及微循环障碍等[9-10]。由此可见，DN是一个复杂的临床综合征，发病机制多种多样。近期有研究发现，胰岛素抵抗在DN的发生和发展中起重要的作用，糖尿病患者发病的中心环节和致病基础就是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗在肾脏功能失调中起重要推进性作用，胰岛素抵抗可通过胰岛素直接损伤、促进生长因子作用、激活肾内RAS系统、增加内皮素产生和活性、损伤足细胞等多种途径参与DN的发生和发展[11]。因此，探索影响DN患者生存和预后的影响因素，深入研究胰岛素抵抗在DN的发生、发展中的作用，对于早期防治DN具有十分重要的临床意义。

本研究通过比较预后良好和预后不良两组DN患者一般临床资料发现，随访60个月内发展为终末期肾病的DN患者HOMA-IR明显高于预后较好的DN患者。进一步通过Pearson相关性分析，结果显示，DN患者HOMA-IR与BMI、UAER、肌酐、胱抑素C、Hcy呈正相关，UAER及HOMA-IR为影响DN患者疾病无进展生存时间的独立预测因素，其中HOMA-IR每增加1个单位，DN患者60个月内进展为终末期肾病的风险增加2.032倍,以上研究结果提示胰岛素抵抗和蛋白尿与DN患者的远期预后密切相关。SLOAN[12]使用稳态模型评价HOMA-IR，研究HOMA-IR与蛋白尿的关系发现，胰岛素抵抗可导致肾小球足细胞蛋白变性而致尿蛋白。DE COSMO等[13]的研究表明，胰岛素抵抗所导致的高血压、血脂紊乱等代谢综合征是肾功能恶化的独立危险因素，它们共同加速了DN的病程发展。SHIM等[14]的研究也发现，尿蛋白是DN的早期标志物，以及疾病进展的独立危险因素，以胰岛素抵抗为中心的代谢综合征与蛋白尿密切相关，参与了肾小球滤过率的下降，改善胰岛素抵抗的药物能减少2型糖尿病患者的尿蛋白。以上研究再次证实了本研究结论，此外本研究通过绘制HOMA-IR预测DN不良预后的ROC曲线，获得其最佳截断值，以HOMA-IR的最佳截断值将所有患者分为两组，Kaplan-Meier生存分析结果显示，HOMA-IR<19.6组患者12、36、60个月疾病无进展生存率高于HOMA-IR≥19.6组，提示当DN患者HOMA-IR≥19.6时，60个月内进展为终末期肾病的风险较大，以HOMA-IR来预测DN患者的预后具有较高的临床应用价值。胰岛素抵抗促进尿蛋白和肾损伤，加速DN进展，其可能机制为胰岛素抵抗及其相关的高胰岛素血症可上调RAS系统的活性，触发一系列细胞信号传导通路，通过激活关键的转录因子介导细胞损伤和炎性反应，在细胞信号的作用下，相关细胞产生各种炎症因子，导致炎症、氧化应激反应、细胞损伤、纤维化和肾小球滤过率的降低，足细胞变形消失，内皮细胞功能紊乱，肾小球基底膜的改变和肾小管的损伤导致尿蛋白的产生,造成DN的进展[15-17]。

综上所述，胰岛素抵抗通过上调DN患者体内肾素-血管紧张素系统，改变血管内皮细胞分泌的血管活性介质,使肾脏血管内皮细胞受损，催化生成肾脏活性氧并参与氧化应激反应及通过影响肾脏血流动力学、肾小球滤过率、肾小管重吸收从而导致肾损伤。HOMA-IR对DN患者预后具有较好的预测价值，HOMA-IR≥19.6的DN患者5年内发展为终末期肾病风险较大。