超敏肌钙蛋白T动态变化对重症患者预后的影响

吴瑞苗，王金汇，鲁 力

重庆医科大学附属大学城医院重症医学科，重庆 401331

心肌肌钙蛋白(cTn)由cTnT、cTnI和cTnC 3种不同的亚基组成，在心肌舒缩过程中发挥重要调节作用。其中cTnT和cTnI几乎只在心脏中表达，cTnC因与骨骼肌细胞的TnC结构相同而不具有心脏特异性。临床上常以cTnT或cTnI异常作为心肌损伤的特异性指标，超敏cTn(hs-cTnT或hs-cTnI)因具有更高的灵敏度而得到广泛推荐和临床应用。2018年更新的全球心肌梗死定义将血液中cTn 水平急性升高并至少有一次超过正常参考值上限99百分位定义为急性心肌损伤[1]。除了缺血性心肌损伤外，感染、脓毒症、心肌炎、脑卒中、肺栓塞及肾损伤等其他因素均可能导致急性心肌损伤，并与不良的临床预后密切相关。VELASQUEZ等[2]研究显示，ICU患者即使cTn水平只是轻度升高(cTn峰值100～900 ng/L)也可能有更高的30 d和1年病死率。近年来，笔者在急危重症患者救治过程中发现重症患者hs-cTnT水平异常升高现象十分普遍，并可以发生在治疗的全过程，且其升高幅度不同，持续时间长短不一，提示可能由此反映出重症患者不同的严重程度，并能预测重症患者预后。因此，本研究回顾性分析本院重症医学科患者临床资料，总结重症患者hs-cTnT水平升高的发病特点及相关临床特征，分析hs-cTnT水平升高与重症患者严重程度相关性及其是否有助于预测患者住院死亡、ICU住院时间等临床结局。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2021年1—8月本院重症医学科收治的ICU住院时间超过48 h患者为研究对象。收集患者临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、血肌酐、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)、血清hs-cTnT水平动态变化数据及患者ICU住院时间、总住院时间和住院死亡情况。纳入标准：(1)ICU住院时间超过48 h；(2)对于在同一住院期间多次入ICU的患者，只纳入首次入ICU结果；(3)病程中有一次及以上hs-cTnT大于正常参考值上限(14 ng/L)情况即为心肌损伤。排除标准：(1)48 h内死亡或出院患者；(2)病历资料不全或未检测hs-cTnT的患者。

在纳入的197例重症患者中，男114例，女83例；年龄17～96岁，中位年龄67岁；APACHEⅡ评分2～36分，中位评分16分。总体住院病死率21.32%；ICU住院时间2～40 d，中位时间3 d；总住院时间2～143 d，中位住院时间15 d。入ICU时即存在hs-cTnT水平升高131例，占90.34%。hs-cTnT峰值14.23～10 000.00 ng/L，中位峰值35.95 ng/L，135例患者(93.10%)hs-cTnT峰值<1 000.00 ng/L；其中有9例患者行急诊冠状动脉造影明确证实为急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。hs-cTnT升高幅度0.00～5 516.00 ng/L，中位升幅0.59 ng/L；hs-cTnT升高持续时间1～99 d，中位持续时间4 d。

1.2方法 采集静脉血5 mL，迅速分离血清。hs-cTnT检测采用瑞士罗氏公司的E411和配套试剂。可报告范围为 3～10 000 ng/L(<3 ng/L按3 ng/L计算，超过10 000 ng/L的结果按10 000 ng/L计算)，正常参考范围0～14 ng/L。hs-cTnT升高幅度指hs-cTnT峰值减去入ICU时hs-cTnT值；hs-cTnT升高持续时间指hs-cTnT>14 ng/L的持续时间。

2 结 果

2.1心肌损伤与非心肌损伤两组患者的临床资料比较 纳入者根据hs-cTnT是否大于正常参考值上限(14 ng/L)，分为非心肌损伤组(52例)与心肌损伤组(145例)。心肌损伤组与非心肌损伤组患者性别、年龄、合并疾病[高血压、冠心病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、脓毒症、休克]、血肌酐水平、APACHEⅡ评分、住院病死率及ICU住院时间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而两组患者合并糖尿病、总住院时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 入选患者基线资料比较[n(%)或M(P25,P75)或n/n]

组别n脓毒症休克血肌酐(μmol/L)APACHEⅡ评分(分)住院死亡ICU住院时间(d)总住院时间(d)非心肌损伤组529(17.30)11(21.15)59.14(52.24,69.91)10.0(7.5,15.5)1(1.92)2.5(2.0,5.0)11.50(6.25,21.75)心肌损伤组14557(39.31)72(49.66)92.60(65.15,153.64)17.0(13.0,24.0)41(28.28)4.0(3.0,8.0)16.00(8.00,26.00)P0.004<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.176

2.2心肌损伤亚组间临床结局比较 心肌损伤组患者根据hs-cTnT升高幅度不同分为3个亚组，分别是hs-cTnT<100 ng/L组(92例)、hs-cTnT 100～200 ng/L组(20例)和hs-cTnT>200 ng/L组(33例)。hs-cTnT>200 ng/L组住院病死率高于hs-cTnT 100～200 ng/L组和hs-cTnT<100 ng/L组(P均<0.05)。各组间ICU住院时间及总住院时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 心肌损伤患者亚组临床结局分析[n(%)或M(P25,P75)]

2.3hs-cTnT与年龄、血肌酐及APACHEⅡ评分的相关性 hs-cTnT与年龄(r=0.452，P<0.001)、血肌酐水平(r=0.552，P<0.001)、APACHEⅡ评分(r=0.468，P<0.001)均呈正相关。

2.4死亡组与非死亡组临床资料比较 依据是否发生住院死亡将所有纳入者分为死亡组(42例)与非死亡组(155例)。死亡组年龄大于非死亡组(P<0.05)，血肌酐水平及APACHEⅡ评分均高于非死亡组(P<0.05)；且死亡组hs-cTnT升高发生率、hs-cTnT升高幅度均明显高于非死亡组(P<0.05)，hs-cTnT持续升高时间长于非死亡组(P<0.05)。见表3。

表3 死亡组与非死亡组临床资料比较[n/n或M(P25,P75)或n(%)]

2.5Logistic 回归分析重症患者住院死亡的独立危险因素 将患者年龄、血肌酐水平、APACHEⅡ评分、hs-cTnT升高、hs-cTnT升高幅度及hs-cTnT升高持续时间进行住院死亡的危险因素分析。Logistic回归分析结果显示，高APACHEⅡ评分和hs-cTnT升高是重症患者住院死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 Logistic回归分析结果

2.6不同hs-cTnT水平重症患者Kaplan-Meier曲线生存分析 分别描绘非心肌损伤组及心肌损伤组3个亚组的Kaplan-Meier曲线。结果显示，心肌损伤组3个亚组的生存率均明显低于非心肌损伤组(P<0.05)；hs-cTnT>200 ng/L组的生存率明显低于hs-cTnT<100 ng/L组和hs-cTnT 100～200 ng/L组(P均<0.05)，hs-cTnT<100 ng/L组和hs-cTnT 100～200 ng/L组的生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 不同hs-cTnT水平Kaplan-Meier曲线

2.7hs-cTnT联合APACHEⅡ评分预测住院死亡效能 APACHEⅡ评分预测患者住院死亡的曲线下面积(AUC)为0.768(95%CI：0.687～0.850)，hs-cTnT联合APACHEⅡ评分预测患者住院死亡的AUC为0.830(95%CI：0.763～0.897)，二者联合较单独APACHEⅡ评分显示出对住院死亡更高的预测效能。见图2。

图2 hs-cTnT联合APACHEⅡ评分预测住院死亡的ROC曲线

2.8hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ评分≥15分重症患者病死率比较 以APACHEⅡ评分≥15分作为界值联合hs-cTnT>200 ng/L进一步对重症患者进行危险分层。hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ评分≥15分的患者住院病死率达60.87%，明显高于其他危险分层患者住院病死率(P<0.05)。见表5。

表5 不同危险分层患者住院病死率比较

3 讨 论

既往有研究报道，ICU收治的不同重症患者cTn水平异常升高的发生率为27.3%～81.0%[3]，在本研究纳入的197例重症患者病程中出现hs-cTnT水平升高、发生急性心肌损伤的比例达73.60%。本研究中的病例心肌损伤总体发生率高且发生时间早，很大部分患者(90.34%)在入ICU时就表现出hs-cTnT水平升高。小部分患者(6.90%)hs-cTnT峰值≥1 000 ng/L，其中有9例患者行急诊冠状动脉造影明确证实为急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。急性心肌梗死患者hs-cTnT水平升高幅度远远大于其他心肌损伤的重症患者。本研究结果与LAZZERI等[4]的研究结果一致，高水平的cTn往往代表不可逆的心肌缺血性损伤。因此，对于高水平hs-cTnT的重症患者，即使没有出现典型的缺血临床表现，也应警惕急性冠脉综合征发生的可能。

本研究纳入病例均为ICU住院时间超过48 h的患者，其目的是尽可能排除混杂因素对临床结局的干扰。本研究的主要目的是研究hs-cTnT对ICU重症患者预后的影响及预测价值，而大部分ICU住院时间不足48 h的患者，可能因为复苏不成功导致死亡或家属放弃治疗而出院，会直接影响对住院死亡、ICU住院时间及总住院时间等结局指标的判断。在这部分未纳入的患者中，仍有部分伴有或未来病程可能出现hs-cTnT水平升高，故本研究在一定程度上可能低估了重症患者急性心肌损伤的发生率。从本研究结果也可以看到，重症患者发生急性心肌损伤可能贯穿整个ICU治疗过程，既可能是原发性心肌损伤，也可能出现继发性心肌损伤，均在一定程度上影响患者的转归。

本研究中，心肌损伤组与非心肌损伤组比较，男性所占比例更高，年龄更大(P<0.05)，且合并高血压、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、脓毒症及休克的重症患者更易出现急性心肌损伤，但心肌损伤的发生率在合并糖尿病和未合并糖尿病患者间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。既往有关cTnT的研究表明，cTnT在不同性别、年龄人群之间存在差异，男性的血清cTnT水平明显高于女性；cTnT水平也会随年龄增长而升高，特别是>60岁的老年男性尤为突出[5-6]。心脏是高血压、冠心病和COPD导致器官损害的重要靶器官，已有研究证实，cTn与高血压、冠心病和COPD患者心功能不全及心脏重构存在显著相关性[7-9]。故合并高血压、冠心病、COPD及本身已经存在慢性心力衰竭的重症患者发生心肌损伤可能也与上述机制有关。苗强等[10]的研究结果表明，脓毒症严重程度和心肌损伤的程度密切相关，hs-cTnT对脓毒症患者的预后有重要指导意义，且脓毒症及脓毒性休克的重症患者更易发生急性心肌损伤，本研究结果与以往研究结果类似[11-12]。另外，本研究结果显示，心肌损伤组血肌酐水平较非心肌损伤组更高。早前有研究表明，肾脏清除率受损可能导致cTnT水平升高[13]。在ICU中，各种原因导致的急性肾损伤病人并不少见，重症患者血肌酐水平与cTnT可能存在一定关系，可能也是患者预后不良的危险因素之一[14]。

APACHEⅡ评分是ICU中最常用的评估重症患者病情严重程度及预后的工具。本研究中，心肌损伤组APACHEⅡ评分较非心肌损伤组更高，提示hs-cTnT水平同样能反映重症患者的严重程度。同时，心肌损伤组住院病死率高于非心肌损伤组，ICU住院时间长于非心肌损伤组；且hs-cTnT水平升高幅度越大，住院病死率也有增加的趋势[15]。提示hs-cTnT水平升高与重症患者不良预后存在一定关系，这也与过往研究得出的不同疾病状态下cTn对预后存在影响的结论相符[3,15]。

REYNOLDS等[13]研究报道显示，在ICU住院期间，即使当阈值较低时，血清cTnI水平的升高也可独立预测住院死亡情况。本研究结果显示，hs-cTnT水平升高和高APACHEⅡ评分是影响ICU患者住院死亡的独立危险因素，且ROC曲线结果显示，二者联合检测的AUC较APACHEⅡ评分的AUC更大，能够提高ICU患者住院死亡的预测效能，这些结果均说明hs-cTnT与APACHEⅡ评分在重症患者的住院死亡预测中发挥作用。

JOSEPH等[15]的研究表明，较高水平的cTn与患者较高的病死率密切相关。本研究中Kaplan-Meier曲线生存分析结果同样显示，hs-cTnT>200 ng/L组的生存率明显低于hs-cTnT<100 ng/L组和hs-cTnT 100～200 ng/L组。笔者进一步联合hs-cTnT>200 ng/L和APACHEⅡ评分≥15分作为界值标准进行危险分层发现，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ评分≥15分的患者住院病死率达60.87%，明显高于其他危险分层患者住院病死率。

综上所述，本研究结果表明，重症患者中急性心肌损伤的发生率较高，且可以发生在ICU治疗的全过程。老年人、男性、合并高血压、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、脓毒症及休克的重症患者更易发生急性心肌损伤。应高度重视对重症患者hs-cTnT进行动态监测随访，是否并发hs-cTnT水平升高及其升高幅度、持续升高时间均可能与重症患者严重程度和不良预后相关。联合hs-cTnT和APACHEⅡ评分对于重症患者住院病死率的预测价值优于单独的APACHEⅡ评分，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ评分≥15分的ICU重症患者有更高的死亡风险。