血清Gas、TGF-α水平对老年Hp阳性十二指肠溃疡患者四联疗法预后的判断价值*

杨万荷，崔路佳，王昌高，昝 慧

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院消化内科,海南海口 570311

幽门螺杆菌(Hp)感染是诱发十二指肠溃疡(DU)的重要原因之一，报道指出，约90%以上的消化性溃疡患者Hp检测呈阳性[1]。目前，临床治疗Hp阳性DU患者多选用四联疗法，以根除Hp，促进溃疡愈合，但部分患者可能会出现治疗无效的情况，加之老年患者多合并自身基础疾病，药物敏感性不佳，治疗无效风险高，不利于预后[2]。因此，寻求可评估老年Hp阳性DU患者四联疗法预后的指标，对临床早期干预、改善患者预后尤为重要。内镜是检查DU患者溃疡愈合情况常用方式，该检查方式虽可直接观察溃疡面，但其所获结果无法对老年Hp阳性DU患者四联疗法预后情况进行量化分析，临床应用受限[3]。报道指出，胃泌素(Gas)表达与DU的发生、发展密切相关，Gas水平升高会促进胃酸、胆汁等物质分泌，加重消化系统炎性反应，增大溃疡面[4]。生长转化因子-α(TGF-α)是一种内源性细胞因子，可促进上皮细胞、黏膜组织等进行有丝分裂，进而促进溃疡面愈合[5]。结合Gas、TGF-α作用机制猜测，二者可能与老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良有关。鉴于此，本研究旨在分析血清Gas、TGF-α判断老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性纳入本院2017年4月至2020年5月接受四联疗法的200例老年Hp阳性DU患者为研究对象，全部患者及家属均知情本研究，且签署研究知情同意书。200例患者中男128例，女72例；年龄62～74岁，平均(68.48±1.57)岁；Hp阳性病程1～6年，平均(3.49±0.76)年；溃疡直径0.7～1.1 cm，平均(0.92±0.03)cm。

1.2纳入、排除标准 (1)纳入标准：DU符合《消化性溃疡病诊断与治疗规范(2013年,深圳)》[6]中相关标准，且经内镜检查确诊；快速尿素酶试验检查Hp阳性；首次接受四联疗法干预；年龄≥60岁；无精神疾病，可配合研究。(2)排除标准：合并先天性心脏病、肾衰竭等重要脏器疾病；合并胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤；近1个月接受过其他药物治疗；合并胃出血、胃穿孔等并发症；既往接受过胃部手术；合并胃泌素瘤；既往接受过抗Hp治疗；对本研究药物过敏。

1.3方法

1.3.1四联疗法 所有患者均接受四联疗法干预，口服艾司奥美拉唑(AstraZeneca AB，批准文号：H20181004，规格：40 mg)+阿莫西林(海口日中天制药，生产批号：20170213、20190512，规格：0.25 g)+克拉霉素(广东隆信制药，生产批号：20170315、20190610，规格：0.25 g)+胶体果胶铋(佛山市华普生药业，生产批号：20170321、20190617，规格：100 mg)，其中艾司奥美拉唑40毫克/次，1次/天，注意不可咀嚼或压碎后服用；阿莫西林1克/次，3次/天；克拉霉素0.5克/次，3次/天；胶体果胶铋200毫克/次，4次/天。治疗期间需嘱咐患者禁烟、禁酒，保持饮食清淡及情绪稳定。治疗周期为4周。

1.3.2治疗预后评估及分组 治疗结束，参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中胃镜疗效判断标准，并结合尿素酶试验检查结果评估患者治疗预后，临床痊愈：胃镜检查溃疡面消失，且周围炎性反应消失，Hp阴性；显效：溃疡面消失，但仍存有炎性反应，Hp阴性；有效：溃疡面缩小≥50%，Hp阴性；无效：溃疡面缩小<50%，Hp阴性或阳性。将治疗无效患者纳入预后不良组，反之即纳入预后良好组。

1.3.3血清Gas、TGF-α水平检测 于治疗前、治疗4周，采集患者空腹肘静脉血5 mL，采用低速离心机(济南欧莱博电子商务有限公司，型号：TD-4M)以4 000 r/min转速离心10 min，离心半径为10 cm，取血清用放射免疫吸附试验测定血清Gas，用酶联免疫吸附试验测定TGF-α；检测试剂盒均购自上海纪宁实业有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.4基线资料采集 设计基线资料填写表，询问并记录患者相关基线资料，内容包括性别、年龄、病程、溃疡直径、体质量指数(BMI)[BMI=体质量(kg)/身高(m2)]，以及合并基础疾病[高血压：符合《中国高血压基层管理指南(2014年修订版)》[8]中相关标准，收缩压≥140 mm Hg，和(或)舒张压≥90 mm Hg；糖尿病：符合《糖尿病防治指南》[9]中相关标准，空腹血糖水平≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L、吸烟史(累计吸烟时长≥6个月)、饮酒史(饮酒时间>5年，男性平均每日饮酒量≥40 g，女性平均每日饮酒量≥20 g)等。

2 结 果

2.1老年Hp阳性DU患者治疗前、治疗4周Gas、TGF-α水平比较 200例老年Hp阳性DU患者治疗4周Gas水平低于治疗前，TGF-α水平高于治疗前(P<0.05)。见表1。

表1 老年Hp阳性DU患者治疗前、治疗4周Gas、TGF-α水平比较[M(P25，P75)]

2.2老年Hp阳性DU患者四联疗法预后情况 200例老年Hp阳性DU患者经四联疗法治疗4周，42例预后不良，占21.00%。见表2。

表2 老年Hp阳性DU患者四联疗法预后情况

2.3治疗预后不良、预后良好老年Hp阳性DU患者相关基线资料比较 预后不良组治疗前Gas水平高于预后良好组，TGF-α水平低于预后良好组(P<0.05)；组间其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 治疗预后不良、预后良好老年Hp阳性DU患者相关基线资料比较

2.4治疗前血清Gas、TGF-α与老年Hp阳性DU患者四联疗法预后的Logistic回归分析 将2.3中差异有统计学意义的变量Gas、TGF-α作为自变量(均为连续变量)，将老年Hp阳性DU患者四联疗法预后情况作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)，经Logistic回归分析结果显示，治疗前Gas过表达可能是老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的危险因素(OR>1，P<0.05)，TGF-α过表达可能是老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的保护因素(OR<1，P<0.05)。见表4。

表4 治疗前血清Gas、TGF-α与老年Hp阳性DU患者四联疗法预后的Logistic回归分析结果

2.5治疗前血清Gas、TGF-α预测老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的价值 治疗前血清Gas、TGF-α单项及联合检测预测老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良风险的AUC均>0.800，均有一定预测价值，且二者联合检测预测价值最佳。见表5、图1。

表5 治疗前血清Gas、TGF-α预测老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的价值结果

图1 治疗前血清Gas、TGF-α单项及联合检测预测老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的ROC曲线

3 讨 论

Hp作为可在消化道中存活的细菌，其感染后会定植在胃窦黏膜上皮表面，促进炎性反应因子释放，诱发机体自身免疫反应，还会生成尿素酶破坏胃酸平衡，导致胃酸大量分泌，从而诱发DU[10]。四联疗法作为Hp阳性DU患者首选治疗方案，具有较好的干预效果，但都海燕[11]研究指出，仍有部分患者可能会出现治疗无效情况，导致疾病反复发作，增加预后不良风险。因此，积极探讨可能与老年Hp阳性DU患者四联疗法预后相关的指标，对指导临床干预、改善患者预后至关重要。

既往研究显示，肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎性反应因子与消化性溃疡患者病情进展有关，炎性反应因子大量生成可能会促进机体氧自由基生成，加剧肠黏膜损伤，从而加重病情[12-13]。目前，关于炎性反应因子与消化性溃疡患者预后的关系已被证实，且炎性反应指标可用于患者预后评估，但炎性反应指标容易受患者细胞受损、其他病原菌感染等因素影响，在临床应用中存在一定局限[14]。Gas是由胃窦部G细胞分泌的胃肠激素类多肽，其具有刺激胆汁盐、盐酸分泌作用，可调节胃肠道蠕动[15]。报道指出，Gas表达与消化系统炎性反应、消化性溃疡有关，其通过结合乙酰胆碱及相关受体，会刺激H+-K+ATP酶释放H+，且会诱导肠嗜铬细胞释放组胺，刺激壁细胞大量分泌胃酸，从而加重消化系统炎性反应，导致病情加重[16-17]。李婷等[18]研究显示，Hp阳性消化性溃疡患者治疗后Gas水平低于治疗前，且Gas水平与治疗效果相关。TGF-α是表皮生长因子家族重要成员，其具有促进纤维细胞、黏膜组织细胞等分裂的作用，可加速细胞增殖，修复损伤[19]。相关研究指出，消化性溃疡发生后，TGF-α会快速升高，促进分化的表皮细胞进入肉芽组织，重建黏膜腺体，从而修复溃疡边缘[20]。结合Gas、TGF-α作用机制，推测二者可能与老年Hp阳性DU患者四联疗法治疗预后有关。

本研究结果显示，200例老年Hp阳性DU患者治疗4周Gas水平低于治疗前，TGF-α水平高于治疗前，初步说明Gas、TGF-α与Hp阳性DU有关，进一步比较治疗预后不良、预后良好老年Hp阳性DU患者相关基线资料，后经Logistic回归分析发现，Gas过表达、TGF-α低表达可能是老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良的风险因子，这证实了笔者的推测。分析原因在于，Gas过表达会促进胃酸大量分泌，而胃酸会刺激溃疡面，导致炎性反应因子大量生成，从而影响溃疡面修复；而TGF-α作为促损伤修复物质，其表达降低会延缓溃疡修复速度，从而影响四联疗法干预效果，导致患者治疗预后不良[21]。本研究ROC曲线结果显示，治疗前血清Gas、TGF-α单项及联合检测对预测老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良风险具有一定的价值，且二者联合检测可获得最佳预测价值，以最佳截断值为截点，随着Gas水平升高，TGF-α水平降低，患者预后不良风险升高。笔者针对此结果建议，对于治疗前Gas过表达、TGF-α低表达的老年Hp阳性DU患者，临床在四联疗法干预基础上应联合其他药物应用，并在治疗期间动态监测血清Gas、TGF-α水平变化，实时调整治疗方案，以改善患者预后。但本研究尚未分析血清Gas、TGF-α二者之间的关系，研究存在局限，未来仍需开展前瞻性研究加以验证。

综上所述，老年Hp阳性DU患者四联疗法预后不良可能与患者治疗前Gas过表达、TGF-α低表达有关，考虑未来可将血清Gas、TGF-α作为老年Hp阳性DU患者四联疗法预后判断的重要指标。