达格列净治疗2型糖尿病心肌病患者的临床效果

曹春丽 张 静 吴淑琼 章晶晶 宋道飞

湖北省中西医结合医院内分泌科，湖北武汉 430015

糖尿病心肌病是独立于高血压、冠心病等其他心血管疾病的一类特异性心肌病[1]。其确切发病机制尚未明确，目前研究认为与长期高血糖及相关的代谢紊乱造成的氧化应激，诱导心肌细胞的凋亡有关[2-3]。达格列净作为第一个获准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，通过选择性地阻断SGLT2，减少近曲小管对葡萄糖的重吸收而降低血糖。同时因存在渗透性利尿，亦可在一定程度上降低血压[4-5]。本研究筛选2型糖尿病心肌病患者，在内科常规治疗的基础上加用达格列净治疗，观察该药物对患者代谢指标及心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年12月在湖北省中西医结合医院就诊的80 例2型糖尿病心肌病患者作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组40 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究方案已通过医院伦理委员会审查，向患者充分交代研究内容，患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

组别例数性别（例，男/女）年龄（岁）体重指数（kg/m2）糖尿病病程（年）丙氨酸转氨酶（U/L）肌酐值（μmmol/L）治疗组对照组χ2/t 值P 值40 40 20/20 21/19 0.050 0.823 64.51±7.62 65.35±8.13 0.477 0.635 26.42±4.76 26.61±5.90 0.159 0.874 12.81±4.64 13.23±5.24 0.380 0.705 33.12±5.70 34.23±6.62 0.804 0.424 68.12±10.81 67.21±12.25 0.352 0.726

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合2010年美国糖尿病协会发布的2型糖尿病诊断标准[6-8]；②就诊前半年内存在各种心功能异常的症状和体征（如劳力性呼吸困难、心绞痛、不典型胸闷胸痛、端坐呼吸、足踝部水肿等）；③心电图出现ST 段下移≥1 mm，持续时间＜20 min；④心脏彩超显示左室舒张功能减退。本研究中以第①条为必要条件，②～④条中出现一项即可考虑糖尿病心肌病，纳入本研究。

排除标准[7-8]：①使用可能影响心功能药物（洋地黄类、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转换酶受体抑制剂、利尿剂）等；②1 型糖尿病、酮症、泌尿道感染等慢性感染、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全，应激状态及其他内分泌代谢疾病、孕妇及有精神疾患者；③合并冠心病、先天性心脏病、高血压性心脏病、瓣膜性心脏病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病、原发性心肌病及其他继发性心肌病等。

1.3 方法

对照组给予内科基础常规治疗，包括控制血糖、常规抗血小板及调脂治疗等。治疗组在对照组基础上加用达格列净（英国阿斯利康公司，产品批号：2104092），10 mg/次，1 次/d，早餐前口服，连续治疗24 周。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者的代谢指标、心功能相关指标，记录主要心脏不良事件。

1.4.1 代谢指标 比较两组患者治疗前后空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血红蛋白（glyeosylated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL-C）的变化。

1.4.2 血压指标 比较两组患者治疗前后收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）的变化。

1.4.3 心脏功能相关指标 比较两组患者治疗前后左室舒张末期容积指数（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的变化。

1.4.4 心脏不良事件 记录两组患者治疗过程中主要心脏不良事件，包括心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等，比较两组患者的心脏不良事件总发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后代谢指标的比较

治疗前，两组患者的代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后治疗组的FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而治疗后两组患者的TC、TG、LDL-C 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后代谢指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后代谢指标的比较（±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白

组别FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治疗组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=40）治疗前治疗后t 值P 值8.91±4.61 6.30±2.41 3.173 0.002 16.18±4.53 9.03±2.23 8.956＜0.001 8.61±4.36 6.11±2.78 3.058 0.003 5.39±1.86 4.16±1.78 3.022 0.003 2.41±0.70 1.81±0.57 4.204＜0.001 2.18±0.77 1.50±0.82 3.823＜0.001 t 干预前组间比较值P 干预前组间比较值t 干预后组间比较值P 干预后组间比较值9.05±3.23 7.49±2.21 2.521 0.014 0.157 0.875 2.302 0.024 15.92±4.83 10.95±5.64 4.233＜0.001 0.248 0.805 2.002 0.049 9.35±3.89 7.62±3.84 2.002 0.049 0.801 0.426 2.014 0.047 5.41±2.47 4.42±1.78 2.057 0.043 0.041 0.967 0.653 0.516 2.36±0.70 1.91±0.42 3.486 0.001 0.319 0.750 0.893 0.374 2.24±0.84 1.62±0.63 3.734＜0.001 0.333 0.704 0.734 0.456

2.2 两组患者治疗前后血压的比较

治疗前，两组患者的血压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的SBP、DBP 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，治疗组的SBP、DBP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.3 两组患者治疗前后心功能的比较

治疗前，两组患者的各心功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的LVEDVI、LVEF 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；而对照组治疗后的LVEDVI、LVEF 与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组的LVEDVI、LVEF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血压的比较（mmHg，±s）

表3 两组患者治疗前后血压的比较（mmHg，±s）

注 SBP：收缩压；DBP：舒张压；1 mmHg=0.133 kPa

组别SBP治疗前治疗后t 值P 值DBP治疗前治疗后t 值P 值治疗组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值151.26±25.53 149.42±23.80 0.333 0.740 124.14±20.45 135.19±24.58 2.186 0.032 5.244 2.630＜0.001 0.010 87.94±23.92 90.46±25.35 0.457 0.649 72.33±17.07 80.12±16.89 2.052 0.044 3.360 2.147 0.001 0.035

2.4 两组患者主要不良心脏事件总发生率的比较

两组患者均未发生心肌梗死，治疗组的主要不良心脏事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后心功能的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后心功能的比较（±s）

注 LVEDVI：左室舒张末期容积指数；LVEF：左室射血分数

组别LVEDVI（ml/m2）治疗前治疗后t 值P 值LVEF（%）治疗前治疗后t 值P 值治疗组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值36.89±5.77 37.45±5.44 0.184 0.859 44.82±6.11 36.41±6.23 5.118＜0.001 5.968 0.795＜0.001 0.429 47.07±8.36 46.97±7.43 0.447 0.656 54.12±7.60 47.12±8.99 6.095＜0.001 3.946 0.081＜0.001 0.935

表5 两组患者主要不良心脏事件总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

糖尿病心肌病是区别于高血压、冠状动脉粥样硬化等糖尿病并发症的特异性心肌病变，其发病机制复杂，涉及心肌细胞代谢紊乱导致的氧化应激、冠状动脉微血管病变、心肌细胞钙转运缺陷、心肌间质纤维化、心脏自主神经病变等多个环节[9]。上述多种因素导致心肌细胞损伤，其主要病理改变为心肌细胞肥厚、变性、广泛灶性坏死及纤维化，心肌顺应性降低，导致心室舒张功能不全，逐步进展为收缩功能不全，进而出现心力衰竭、心律失常、心源性休克甚至猝死，是糖尿病慢性并发症中导致死亡的主要病因之一[10]。

达格列净为SGLT2 抑制剂之一，可选择性地阻断SGLT2，减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加葡萄糖从尿液中的排泄，使血糖降低，目前已广泛应用糖尿病的治疗[11-12]。Bailey 等[13]研究发现，达格列净5 ～10 mg 治疗24 周可使HbA1c 下降0.70%～0.84%，且该疗效可持续2年。本研究结果显示，治疗后治疗组的FPG、2 h PG、HbA1C 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净具有良好的降糖效果。另外，由于SGLT2 的抑制有独特的渗透性利尿及促进尿钠排泄的作用机制，具备了其他降糖药所没有的降压作用[14-15]。Vasilakou 等[16]对达格列净影响血压的相关研究进行了meta分析，结果显示应用达格列净后患者收缩压和舒张压的平均下降幅度分别为3.77 mmHg 和1.75 mmHg。本研究结果显示，2型糖尿病心肌病患者在常规治疗的基础上，加用达格列净治疗，治疗组的SBP、DBP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与国外的研究一致。

Dziuba 等[17]利用1998—2008年美国国家健康和营养调查中的3 万名用户相关资料建立了一个阿基米德模型来模拟2型糖尿病，该模型预估使用达格列净治疗的患者与常规治疗相比，脑卒中、心肌梗死、心血管病死亡和全因死亡的相对降低率分别为9.1%、13.8%、9.6%和5.0%，经进一步分析发现这些结果主要与达格列净降糖、降压、降低尿酸等作用相关。此外，有研究发现[18-20]，达格列净还有改善血管内皮功能障碍、降低主动脉硬化和肾动脉阻力指数的作用。基于此，本研究进一步展开了达格列净对于2型糖尿病心肌病患者的心功能影响的研究。结果显示，治疗后，治疗组的LVEDVI、LVEF 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。后期会进一步开展达格列净治疗糖尿病心肌病的主要机制的研究，并延伸观察达格列净是否对2型糖尿病合并脑血管疾病患者有治疗效果。本

研究结果还显示，治疗组的主要不良心脏事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净的安全性较高，可减少心脏不良事件的发生。

综上所述，在2型糖尿病心肌病的传统治疗中应用常规剂量的达格列净，能够有效改善患者的血糖、血压等代谢指标，并改善患者的心脏功能，临床治疗效果显著，且主要心脏不良事件发生率低，值得推广应用。