腹腔镜结肠癌根治术联合术后洛铂腹腔热灌注化疗对结肠癌患者全身各系统的影响

张 楠 区基文 张 清

广东省肇庆市第一人民医院胃肠肛肠外科，广东肇庆 526000

我国结肠癌的发病率居消化道肿瘤的第一位[1]。近年来，我国的结肠癌肿瘤治疗取得进一步发展，尤其是腹腔镜结肠癌根治手术（complete mesocolicexcision，CME）及术后早期腹腔热灌注化疗的提出，使得腹腔肿瘤治疗的理念愈加先进。2009年，德国Hohenberger 教授就已经提出了CME 的理念，并通过回顾性的大宗病例研究表明，该手术方式能够显著降低肿瘤局部复发率，提高结肠癌患者生存率[2]，故CME已成为目前结肠癌手术的标准术式。而腹腔热灌注化疗（peritoneal hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是指将含有化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移的技术，是腹腔恶性肿瘤的辅助治疗手段。故近年来，腹腔镜手术联合腹腔热灌注治疗已得到大力推广并应用于外科临床[3]。本研究回顾性选取肇庆市第一人民医院收治的100 例结肠癌患者作为研究对象，比较单纯腹腔镜结肠癌根治术和腹腔镜结肠癌根治术联合洛铂腹腔热灌注化疗对患者术后早期血常规、肝功能、肾功能、免疫感染指标及术后恢复排气排便时间、进食时间、住院时间、并发症发生率的影响，评估腹腔热灌注化疗的安全性及疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月至2021年1月肇庆市第一人民医院收治的100 例结肠癌患者作为研究对象，将腹腔镜结肠癌根治术联合洛铂腹腔热灌注化疗的患者设置为观察组，将采用单纯腹腔镜结肠癌根治术的患者设置为对照组，每组各50 例。两组患者的年龄、性别、体重、病灶部位、TNM 分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①患者年龄为30～70 岁；②术前肠镜活检病理确诊为结肠癌；③采用腹部CT 和结肠镜检查，明确肿瘤位置并评估肿瘤可切除，经术前经影像学评估肿瘤局部浸润深度为T3～T4；④术前未使用相关靶向药物治疗及未行放化疗、生物治疗等；⑤首次采用腹腔镜手术治疗结肠癌；⑥心肺功能可耐受手术及麻醉，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级2 级以内。排除标准：①凝血功能障碍或患有严重感染性疾病；②患有糖尿病、高血压或其他系统疾病，难以耐受手术；③患有双重或多重癌，或因急性肠穿孔、急性肠梗阻等行急症手术；④患者经历多次腹部手术，腹腔广泛粘连；⑤肿瘤发生明确远处转移；⑥病灶直径＞6 cm 或难以被完整切除；⑦患者全身营养严重不良或重度肥胖[体重指数（body mass index，BMI）＞30 kg/m2]；⑧正处于哺乳期或妊娠期的女性。所有患者在手术前经过临床检查均未发现明显的腹膜后淋巴结转移或者骨、肝、肺等远处转移，同时肝、肾、心、肺及血常规等基本正常，可以接受手术治疗。本研究经肇庆市第一人民医院伦理委员会批准，术前告知患方相关风险及并发症，取得患者或其授权委托人知情同意并签署腹腔热灌注化疗知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

两组患者均进行相同的常规结肠癌术前准备，采用经气管插管的全身麻醉方法，两组患者手术均由同一组医生完成。严格按照CME 手术标准，达到完整切除病灶及其系膜，对于T4 的患者还需局部施行肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS），术后石蜡切片确保清扫系膜淋巴结达12 枚以上，术中于腹腔分别放置脾窝、盆腔左、肝缘下、盆腔右腹腔热灌注引流管，确保术后腹腔热灌注液体覆盖全腹腔。对照组仅行CME，观察组术后第2～3 天连续行注射用洛铂（海南长安国际制药有限公司，生产批号：20210301）腹腔热灌注化疗2 d。腹腔热灌注化疗方法：每次将洛铂50 mg 加入3000 ml 的灌注液中，预热到43℃，灌注入患者腹腔。灌注速度设置为500 ml/min，灌注时间为60 min，灌注设备为体腔热灌注治疗系统（广州保瑞医疗技术有限公司，型号：BR-TRG-Ⅱ型）。

1.3 观察指标

于术前及术后第3、5 天监测患者的血常规、肝肾功能指标，记录相关临床指标及并发症发生情况，并比较两组患者上述指标的差异。观察指标包括：①血常规。包括白细胞（white blood cell，WBC）、血红蛋白（haemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）；②肝功能。包括丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）；③肾功能。包括尿素（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）；④感染应激指标。包括C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；⑤临床指标。包括恢复排气时间、恢复排便时间、恢复进食时间、总住院时间；⑥并发症总发生率及术后1月再住院率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间及组内两两比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术前后血常规指标的比较

术前，术后3、5 d，两组患者的血常规指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后3、5 d 的WBC、PLT 高于本组术前，HGB 低于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者手术前后血常规指标的比较（±s）

表2 两组患者手术前后血常规指标的比较（±s）

注 与本组术前比较，aP＜0.05；WBC：白细胞；HGB：血红蛋白；PLT：血小板

组别WBC（×109/L）HGB（g/L）PLT（×109/L）对照组（n=50）术前术后3 d术后5 d观察组（n=50）术前术后3 d术后5 d 6.84±1.73 9.48±2.53a 8.12±2.87a 113.24±14.20 100.68±11.48a 102.12±10.43a 185.52±42.18 259.12±71.88a 240.34±58.47a t 术前组间比较值P 术前组间比较值t 术后3 d 组间比较值P 术后3 d 组间比较值t 术后5 d 组间比较值P 术后5 d 组间比较值7.26±1.74 9.72±2.72a 8.53±2.83a 1.359＞0.05 0.465＞0.05 0.702＞0.05 113.76±11.15 100.40±9.60a 100.80±8.17a 0.229＞0.05 0.151＞0.05 0.85＞0.05 188.50±53.28 268.56±67.47a 241.22±55.52a 0.296＞0.05 0.911＞0.05 0.088＞0.05

2.2 两组患者手术前后肝功能指标的比较

术前，术后3、5 d，两组患者的ALT、AST 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后3、5 d 的ALT、AST 与本组术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后3 d 的ALT、AST 与本组术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组术后5 d 的ALT、AST高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者手术前后肝功能指标的比较（U/L，±s）

表3 两组患者手术前后肝功能指标的比较（U/L，±s）

注 与本组术前比较，bP＜0.05；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶

组别ALTAST对照组（n=50）术前术后3 d术后5 d观察组（n=50）术前术后3 d术后5 d 20.80±6.95 21.82±5.22 23.80±8.51b 20.26±5.93 21.84±4.85 23.82±6.78b t 术前组间比较值P 术前组间比较值t 术后3 d 组间比较值P 术后3 d 组间比较值t 术后5 d 组间比较值P 术后5 d 组间比较值21.20±6.02 21.38±5.39 23.80±8.61 0.316＞0.05 0.441＞0.05 0.001＞0.05 20.82±4.93 21.82±5.24 21.26±6.38 0.540＞0.05 0.020＞0.05 1.876＞0.05

2.3 两组患者手术前后肾功能指标的比较

术前和术后3、5 d，两组患者的BUN、SCr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后3、5 d 的BUN、SCr 与本组术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者手术前后肾功能指标的比较（±s）

表4 两组患者手术前后肾功能指标的比较（±s）

注 BUN：尿素；SCr：血清肌酐

组别BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）对照组（n=50）术前术后3 d术后5 d观察组（n=50）术前术后3 d术后5 d 5.24±1.14 5.27±0.80 5.23±0.85 101.84±26.3 104.72±23.94 98.52±22.29 t 术前组间比较值P 术前组间比较值t 术后3 d 组间比较值P 术后3 d 组间比较值t 术后5 d 组间比较值P 术后5 d 组间比较值5.36±1.21 5.21±0.93 5.26±1.06 0.509＞0.05 0.371＞0.05 0.164＞0.05 100.7±20.96 106.62±21.95 105.38±22.09 0.368＞0.05 0.451＞0.05 1.422＞0.05

2.4 两组患者手术前后CRP 的比较

术前及术后5 d，两组患者的CRP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，观察组的CRP 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者术后3、5 d 的CRP 均高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者手术前后CRP 的比较（mg/L，±s）

表5 两组患者手术前后CRP 的比较（mg/L，±s）

注 与本组术前比较，aP＜0.05；CRP：C反应蛋白

组别术前术后3 d术后5 d对照组（n=50）观察组（n=50）t 值P 值6.24±2.01 6.28±1.83 0.509＞0.05 60.52±19.65a 70.40±18.34a 2.593＜0.05 28.86±25.06a 35.94±20.43a 1.411＞0.05

2.5 两组患者术后恢复情况的比较

观察组恢复排气排便时间、术后进食时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者总住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表6）。

表6 两组患者术后恢复情况的比较（d，±s）

表6 两组患者术后恢复情况的比较（d，±s）

组别例数恢复排气时间恢复排便时间术后进食时间总住院时间对照组观察组t 值P 值50 50 3.68±0.62 4.32±0.74 4.695＜0.05 4.42±0.54 5.16±0.74 6.317＜0.05 3.96±0.70 4.62±0.67 4.969＜0.05 13.92±3.45 14.00±2.91 0.125＞0.05

2.6 两组患者术后并发症及术后再住院发生情况的比较

两组患者术后并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表7）。对照组术后1 个月再住院1例（2.00%），观察组术后1 个月再住院3 例（6.00%），两组患者术后再住院发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.260，P＞0.05）。

表7 两组患者术后并发症总发生率的比较（例）

3 讨论

CME 已成为目前结肠癌治疗的标准术式，其要求清扫肠系膜D3 淋巴结同时保留肠系膜的完整性[4-5]，虽然技术上可以做到病灶和淋巴结清除，但针对结肠癌T 分期较晚（T3～T4）的患者，术后腹腔内可能残存微小转移病灶及脱落的肿瘤细胞。而HIPEC 通过将化疗药物灌注入患者体内，精准恒温、控速、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，能有效杀灭腹腔中游离癌细胞及微小病灶，进而治疗和预防结肠癌的腹膜种植转移[6]。HIPEC 在预防与治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效[7]。早在1970年美国国立癌症研究所用腹腔注射化疗药的方法治疗晚期卵巢癌恶性腹水时就提出了腹腔化疗的概念，随后腹腔化疗成为了腹腔癌症治疗的重要辅助手段。而在1980年Spratt 等[8]首次报道了HIPEC 的应用，自此国内外学者对其方法进行了不断的探索及完善，从简单的灌注液加热后直接灌入法，逐渐演变为目前精准的腹腔热灌注化疗技术，其设备及技术得到了不断的创新及改进，使得HIPEC 已经成为腹腔肿瘤治疗的重要辅助治疗手段[9]。随着近年来我国腹腔镜微创外科的不断发展，联合HIPEC 治疗进展期肠癌的技术已日益成熟及得到重视。而洛铂属于第三代铂类化疗药，其理化性质稳定，在43℃时仍保持较高活性，能快速与肿瘤细胞结合，从而增强其效能[10]。洛铂静脉化疗的主要不良反应是导致白细胞和血小板减少，与剂量相关[11]，而导致肝功能、肾功能损伤及胃肠道反应如恶心呕吐、腹痛等相对较少。在腹腔镜肠癌根治术的基础上，术后早期进行HIPEC，可充分应用微创外科的优势及HIPEC 灭瘤技术的特点，两者协同作用可提升抗肿瘤效果，达到快速康复及肿瘤根治的目的。

然而术后早期行HIPEC 会否增加术后并发症的发生率，以及洛铂毒性是否会导致相关不良反应的发生，尚未有定论。因此，本研究通过比较手术前后以及热灌注化疗前后血常规、肝功能、肾功能及并发症发生率等指标，探讨腹腔镜结肠癌根治术联合洛铂腹腔热灌注化疗对结肠癌患者术后早期对全身各系统的影响。既往杨龙龙等[12]的研究显示，微创手术联合术后腹腔热灌注化疗，可增强进展期食管胃交界部腺癌患者细胞免疫能力，改善甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖类抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，提高生存率，且安全性好。李仕卿等[13]通过回顾性分析比较不同治疗模式下对结直肠癌腹膜转移患者的疗效，得出肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗+全身化疗是结直肠癌腹膜转移的最佳治疗模式，可明显延长患者寿命，并不会增加患者的并发症发生率。吴川清等[14]通过分析HIPEC 治疗胃癌腹膜转移的安全性和有效性，得出对于实现肉眼可见完全肿瘤细胞减灭的胃癌腹膜转移，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC 的治疗策略并不会增加治疗相关并发症的发生，同时能够延长生存期。纪飞虹等[15]探讨腹腔镜手术联合术后洛铂腹腔热灌注对Ⅲ、Ⅳ期胃癌术后早期免疫功能的影响以及疗效分析，结果显示洛铂的毒性未对全身各系统产生重大的不良反应，反而可提高患者细胞免疫功能水平。余中林等[16]在洛铂腹腔热灌注联合术后SOX 方案静脉化疗对局部进展期直肠癌的影响中指出，洛铂对骨髓抑制、肝肾功能的影响与腹腔热灌注化疗无关，与静脉化疗有关，表明腹腔热灌注化疗安全可行。本研究结果显示，两组患者手术前及术后第3、5 天ALT、AST，BUN、SCr，WBC、HGB、PLT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术前及术后第5 天CRP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后第3 天，观察组CRP 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组恢复排气排便、进食时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者住院时间、术后并发症发生率、术后1月再住院率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组术前与术后3、5 d的WBC、PLT 高于术前，提示腹腔热灌注化疗时洛铂并没有抑制骨髓生长，这可能跟热灌注化疗时洛铂较少吸收入血液有关。

综上所述，腹腔镜结肠癌根治术后联合洛铂腹腔热灌注化疗治疗结肠癌患者安全可行，早期对患者的肝功能、肾功能影响甚微，未发现明显的骨髓抑制，对患者胃肠道功能有影响，但不会增加并发症发生率及增加住院时间，故CME 联合腹腔热灌注化疗安全可行，值得推广。但本研究为单中心、小样本研究，尚未对洛铂在结肠癌晚期腹膜转移或远处转移的安全性、疗效性差异进行评估，尚未评估术后联合静脉化疗的效果，以及尚未完成对患者的长期随访，故目前对洛铂腹腔热灌注化疗的2、5年生存率及生活质量的评估尚不能定论，需要进一步大样本的随机对照临床试验来证实。