SERPINB7基因纯合突变的长岛型掌跖角化症一例

郑晓旭，李 敏，毛秋雨，刘倩楠，钱齐宏

临床资料

先证者，男，15岁。双手足出生即出现弥漫性红斑伴角化，于2020年8月20日就诊。患者自出生即出现掌跖部位红斑伴脱屑，随着年龄增长缓慢加重伴轻中度角化过度，无明显季节性变化。伴手足多汗，出汗后足部有轻微异味，无明显自觉不适。体格检查：发育及智力正常，系统检查未见异常。皮肤科检查：双手掌、足跖、手足背、腕内侧、踝部见弥漫性红斑伴角化及脱屑，皮肤轻度增厚，手足部分区域因多汗出现浸渍发白（图1），未累及肘部、膝部、臀部。曾有牙齿矫正史，眼睛、毛发、指（趾）甲未见明显异常。家族史：父母及弟弟无类似临床表现，无家族性肿瘤病史，父母否认近亲结婚（图2）。全外显子测序：SERPINB7 基因为c.522-523insT(p.Val175Cysfs*46)纯合移码突变，先证者父母为c.522-523insT杂合突变携带者（图3）。诊断：长岛型掌跖角化症。治疗：采用他扎罗汀加尿素乳膏对症治疗，治疗1个月后患者皮损有明显改善（图4）。

图1 长岛型掌跖角化症先证者手足皮损

图2 长岛型掌跖角化症患者家系图

图3 长岛型掌跖角化症先证者及其父母SERPINB7基因测序图

图4 长岛型掌跖角化症先证者治疗后临床表现

讨论

长岛型掌跖角化症（nagashima-type palmoplantar keratosis，NPPK）是一种常染色体隐性遗传的非综合征的弥漫性掌跖角化症，由丝氨酸蛋白酶抑制剂B7（serpin family B，SERPINB7）基因突变引起。NPPK通常表现为掌跖部位境界清楚弥漫性红斑伴角化过度，常累及手足背、手腕内侧、踝部及跟腱，有时也会影响肘部或膝部，亦可累及臀部，皮损泡水后容易发白。部分患者出现手足多汗，有异味，易并发真菌感染。此类型掌跖角化症通常不累及牙齿、毛发等全身其他脏器[1]。目前已报道的NPPK 致病突变有13个（HGMD2020专业版），其中c.796C＞T 突变频率最高。C.796C＞T被认为可能是中国汉族人群的始祖突变，由于该等位基因的高频率突变，NPPK家族可以表现为假显性遗传模式[2]。已报道的病例显示单一杂合突变者不发病，而纯合及复合杂合突变者发病，提示NPPK 符合常染色体隐性遗传模式。

本文病例经过测序发现c.522-523insT，即第6个外显子第522处插入个T碱基，原来的编码蛋白质第175处缬氨酸变为半胱氨酸，至第46个密码子移码为终止密码子TGA，出现终止。其父母携带同一杂合突变，是典型的常染色体隐性遗传模式。c.522-523insT该突变虽然曾被报道过，但大多以复合杂合的形式报道。目前报道的纯合突变的病例稀少，仅有1例[3]，该例患者为30岁男性，4岁时起病，表现为掌趾弥漫性红斑伴角化，并弥漫至手足背、腕部、踝部，伴甲癣、足癣和多汗，与该文中其他病例对比，NPPK不同基因型与表型之间无明显差异。通过对3个数据库（ExAC、gnomAD genomes、gnomAD exomes）中c.522-523insT突变的频率分析，东亚正常人群的杂合携带率约为0.25%，因此推算我国随机婚配纯合发病率约0.015/1万。

目前NPPK缺乏特异性治疗，一般采用维A酸、润肤乳等对症治疗，并发真菌感染进行抗真菌治疗。c.796C＞T为无义突变产生截短蛋白，庆大霉素被证实对一部分无义突变治疗有效[4]。本例为移码突变，所以采用他扎罗汀加尿素乳膏对症治疗。

尽管NPPK在中国常见，但我国医务人员对该疾病认识仍不足。本例根据病史及临床表现，并最终通过基因检测确诊。由于遗传性掌跖角化症的遗传异质性和临床异质性，且本例患者的突变类型不同于以往最常被报道的类型，这也强调了基因检测在这一类遗传性掌跖角化症诊断中的重要意义。基因检测可以明确NPPK的诊断，并且针对突变类型能更加精准的指导治疗。