脉冲染料激光在皮肤科的临床拓展应用

张潇予，李 凯

脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）是一种由罗丹明染料激发的激光，发明于20世纪80年代，最初主要应用于治疗血管畸形，主要的作用原理是选择性光热作用（包括使血液凝固和血管内皮损伤）以及光化学作用。PDL可以治疗的典型血管病变主要包括鲜红斑痣、血管瘤、毛细血管扩张、蜘蛛痣等，迄今仍是血管病变治疗的金标准。除此之外， PDL还可应用于其他皮肤病的治疗，主要包括寻常痤疮、皮肤蠕形螨、瘢痕、膨胀纹、疣、传染性软疣、银屑病、基底细胞癌、皮肤狼疮和其他皮肤病等，本文将PDL治疗以下皮肤病的进展作一综述。

1 寻常痤疮

寻常痤疮（acne vulgaris）是青少年最常见的皮肤病之一，其发病是一个多因素的过程，尽管常规治疗对大多数患者都有效，但总有一些顽固的患者或对传统的抗生素或异维A酸治疗不能耐受。PDL治疗痤疮的机制一方面是光化学效应，通过毛囊皮脂腺中的痤疮丙酸杆菌产生的粪卟啉吸收光产生的活性氧簇分子杀灭痤疮丙酸杆菌，另一方面是激光产生的光热效应作用于皮脂腺和微血管，可以破坏皮脂腺，封闭血管，改变局部炎症微环境[1]。

Choi等[2]在一项对20例患者进行强脉冲光（intense pulsed light，IPL）与PDL比较的随机试验中发现PDL组在长期随访中效果更好。Voravutinon等[3]比较55例中重度痤疮患者治疗中使用PDL不同能量时，发现产生轻度紫癜与无紫癜的能量治疗效果没有差异，但与基线数据相比，PDL治疗后总体病变减少。

2 皮肤蠕形螨

蠕形螨（demodex mites）是皮肤直接接触而获得的，其数目随着宿主的年龄以及青春期后的毛囊皮脂单位的成熟而增加。毛囊蠕形螨（demodex follicular）和皮脂蠕形螨（demodex brevis）寄生于正常的皮肤，生命周期为14～18 d，但当它们大量繁殖或渗透到真皮时，可以导致多种皮肤病，如玫瑰痤疮等。蠕形螨导致皮肤病的可能病理机制除了毛囊或微生物载体的机械性阻塞之外还有过敏或炎症反应的存在[4]。玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征是伴有面部红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱等。众所周知，PDL治疗玫瑰痤疮的红斑及毛细血管扩张效果明显，但是对蠕形螨的作用研究相对较少。

Ertaş等[5]对31例诊断为玫瑰痤疮的患者进行了PDL治疗，同时使用标准化皮肤表层取材法（standardized skin surface biopsy，SSSB）和玻璃纸胶带法（cellophane tape method，CTM），测量蠕形螨密度（demodex density，Dd），在治疗前和PDL治疗3周后进行评估。结果显示PDL治疗后Dd明显低于治疗前（P=0.002），说明PDL一次治疗可显着降低面部皮肤中的Dd。激光治疗瞬时皮肤温度的增加，具有杀螨效果。PDL也可能通过调节转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平和相关的免疫机制，间接影响蠕形螨。PDL治疗皮肤蠕形螨病是一种很好的治疗选择，也可以作为对其他治疗有抵抗的蠕形螨病患者的辅助治疗。

3 瘢痕

瘢痕（scar）的形成有多种原因，包括烧伤、痤疮、创伤、手术等。目前治疗瘢痕应用最多的是PDL和点阵激光[6]。PDL对瘢痕的作用机制是破坏并抑制瘢痕内小血管的形成，从而使瘢痕组织缺血，减少瘢痕的营养供给。有文献提出PDL联合CO2点阵激光治疗未成熟的红色增生性瘢痕效果优于单独使用595nm PDL，而 PDL在改善瘢痕颜色方面效果更好。对比585nm PDL的短脉宽和长脉宽与对照组，Forbat和Al-Niaimi认为在瘢痕（包括瘢痕疙瘩）治疗中，血管的直径通常很小，根据光热作用原理，短脉宽将热量限制在血管内，从而产生更好的结果。

4 瘀斑

近些年随着美容填充手术的发展，术后不良反应之一的瘀斑（ecchymoses）也越来越常见。PDL可有效治疗术后瘀斑，术中疼痛轻微，术后仅有轻度的水肿。PDL作用于氧合血红蛋白和血管内皮细胞，氧合血红蛋白吸收能量转移到细胞膜上导致红细胞破坏和快速清除而使瘀斑加速消退。Alegre-Sánchez等[7]2016年回顾了使用PDL 595nm（0.5～0.6 ms脉宽）对不同部位的瘀斑进行治疗，平均改善75%，具有显著的统计学意义，且作者在文中比较了其他研究，发现脉宽等于或低于6 ms似乎更有效。Verner等[8]回顾通过PDL和IPL治疗瘀斑的报告，发现虽然使用PDL治疗瘀斑有效，然而可能是由于波长单一，无法针对淤斑的不同阶段进行处理限制了其治疗效果。而窄谱精准光（dye pulse light, DPL）技术可提供更宽的波长范围（500～600 nm），因此可同时针对氧合和脱氧血红蛋白以及其他血红素衍生物，预期其功效将高于PDL，且在瘀斑发作后数天仍然有效。

5 膨胀纹

膨胀纹（striae）也是常见的皮肤问题，可能是生理性的或医源性的。红色膨胀纹（striae rubra，SR）逐渐演变为白色膨胀纹（striae alba，SA），而且两者治疗通常比较困难[9]。Forbat和Al-Niaimi[1]对用于膨胀纹治疗方案的文献综述系统地评估了迄今可用于膨胀纹的光电治疗，发现SA比SR更难治疗，激光治疗的不良反应如炎症后色素沉着在Fitzpatrickleix较高类型的皮肤中更常见。Shokeir等[10]比较了PDL和IPL的疗效，发现两者均改善了纹的外观，两者对早期的SR均有较好的疗效。值得注意的是，与IPL相比，PDL显著增加了胶原的表达（分别为P＜0.001和P=0.193），这表明如果进行更大规模的研究，PDL可能更具有优势。目前普遍认为，PDL可以减少SR的红斑，并可能改善整体的质地和外观。

6 疣

疣（wart）是常见的病毒感染性皮肤病，表现为乳头状或角化过度的丘疹，组织病理上通常会出现真皮乳头部位的毛细血管扩张。Shin等[11]对72例难治性病毒性疣进行了PDL与钇铝石榴石晶体（Neodymium-doped yttrium aluminium garnet, Nd:YAG）激光的对比研究。虽然PDL组和Nd:YAG组的完全清除率仅为5.1%和9.1%，但至少有50%的患者在PDL和Nd:YAG治疗后分别有51.3%和66.7%的改善，PDL比Nd：YAG更安全，但需要更长的治疗时间。Veitch等[12]回顾了有关PDL治疗疣的文献，发现短脉宽和高能量是治疗疣更有效的方式，面积小且数量少的疣效果好，而顽固性疣则具有更不确定的效果。

7 传染性软疣

传染性软疣（molluscum contagiosum，MC）是一种常见的感染性皮肤病，常见于儿童或免疫功能低下者。由于传染性软疣没有明显的血管成分，因此对病毒和病变的热损伤是激光有效的最可能原因。Forbat等[13]系统地回顾了迄今为止可用于MC的治疗方案，综述了6项PDL治疗MC的疗效研究，证明PDL是一种有效、安全的激光治疗方法，且所需治疗次数少。

Fisher 等[14]对1例肾移植术后患者的MC进行了PDL治疗，取得了满意疗效，并提出由PDL引起的热损伤可能引起炎症反应，从而消灭病毒，使疣体消失。

8 银屑病

银屑病（psoriasis）是一种常见的红斑、鳞屑性疾病。回顾文献来看，大部分的研究均是关于PDL治疗银屑病有效性的探讨，而其中多数是关于甲银屑病的治疗。甲银屑病比较顽固，包括卡泊三醇和局部糖皮质激素在内的保守治疗通常无效。单独使用PDL不联合其他治疗治疗甲银屑病，患者的甲银屑病严重指数（nail psoriasis severity index，NAPSI）评分有所改善[15-17]。两个脉宽（6 ms和0.45 ms）改善NAPSI评分均有效，但不同脉宽之间没有显著差异。Elwan等[18]用PDL治疗20个银屑病斑块，一侧斑块接受治疗，大小相似且严重程度得分相似的另一侧斑块作为未接受治疗的对照。每例患者接受3～4次595nm脉冲染料激光，随访3个月。观察临床变化，并评估银屑病患者治疗前后人β-防御素2（HBD-2）表达的变化。两组之间存在统计学差异，治疗后HBD-2表达明显降低，在随访期间未观察到复发。

目前，PDL治疗有效的证据大多关于甲银屑病，对局部治疗无反应的小面积稳定斑块型银屑病患者在不考虑全身治疗的情况下可考虑使用PDL。

9 基底细胞癌

基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是常见的皮肤癌，常规疗法包括切除术，莫氏手术，光动力疗法，冷冻疗法和局部化疗如咪喹莫特和氟胞嘧啶，治疗选择取决于疾病的亚型。PDL用于治疗BCC的机制是由其组织学决定的，因为许多BCC均具有在表面上肉眼可见的支持性血管网络[19]。比较使用PDL-光动力疗法（PDT）或单独使用PDT治疗BCC后的复发率时，Čarija等[20]发现联合治疗组的复发率较高，他们认为这可能是由于继发于PDL治疗后皮肤色素减退的减少。一项比较PDL与安慰剂的双盲随机安慰剂对照试验发现，PDL组完全缓解率为78.6%，与安慰剂组相比具有显著优势（P＜0.0001）。然而，作者确实注意到色素性瘢痕是这种治疗的局限性[19]。虽然在一些BCC中有PDL有效的证据，但目前主要用于低风险的小而明确的浅表和（或）结节性BCC。

10 红斑狼疮

红斑狼疮（lupus erythematosus）是一种自身免疫性结缔组织疾病，可表现为面部蝶形红斑或斑块，好发于曝光部位。有研究表明PDL可以改善鼻部狼疮的外观。Yélamos等[21]发现，使用PDL联合羟基氯喹治愈1例儿童手背皮肤狼疮，随访2年没有复发。

Rerknimitr等[22]对48例盘状狼疮病变进行了双盲随机对照试验，随机分为595nm PDL治疗组和对照组，每4周1次，共4个月。用PDL治疗的病灶得到改善，并且PDL治疗后的组织学表现出了疾病缓解中发现的分子变化。Momen等[23]发现，PDL可以安全有效地治疗病变中的毛细血管扩张，改善具有血管成分的冻疮样狼疮和斑块。

11 其他

血管淋巴增生伴嗜酸粒细胞增多症（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia，ALHE）是一种来源不明的良性血管增生性疾病。其特征在于组织细胞样内皮细胞的增殖，并具有明显的淋巴细胞浸润和嗜酸粒细胞浸润。临床上通常呈单生或多个粉红色至红棕色圆顶状丘疹，50%的患者累及耳部和额头，部分患者伴有疼痛或瘙痒，甚至出血。单用PDL或PDL联合Nd:YAG激光治疗3例，总有效率为75%[24]。另一项研究表明，手术切除和PDL的治疗失败率和复发率均比较低，这将使PDL成为比手术切除更优先的选择，尤其是在大面积区域[25]。对阴茎珍珠疹[26]和硬斑病[27]研究也有报告显示，PDL治疗后出现临床改善。

小结

本文综述了PDL治疗血管畸形之外其他一些皮肤病的疗效，如PDL对痤疮有效，并可与其他治疗方式安全地联合使用。PDL可直接降低面部蠕形螨的密度，对蠕形螨导致的皮肤病是安全有效的选择。PDL有瘢痕重塑和预防的作用，特别是在瘢痕的早期重塑阶段，与点阵激光具有协同效应。填充治疗后的瘀斑采用PDL治疗，疗效明显，脉宽6 ms或更短效果好。同样，在用PDL治疗寻常疣时，短脉宽和高能量更有效，关闭冷却可进一步提高疗效。在比较PDL与银屑病的传统治疗方法时结果多样化，甲银屑病对PDL的反应良好，短脉宽和长脉宽效果无差异。在BCC中，PDL表现出一定的改善，可以在直径＜1.5 cm的低风险、界限清楚的浅表或结节性BCC中考虑使用。PDL在小部分狼疮中也被证明是有效的且可以引起分子水平的变化。

PDL在皮肤病学中的应用从80年代初期开始，最初是针对毛细血管畸形而设计，目前已在皮肤科具有广泛的应用。基于PDL的治疗原理主要针对血管及热作用，其拓展应用也是病理生理与血管相关或对温热疗法有反应的疾病，在临床上可以尝试对此类疾病的治疗。