胰岛素抵抗的青年女性痤疮患者临床特征及诊断价值

郭独一，张春雷，郑 旭，路雪艳，姜 薇

痤疮是一种常见的皮肤炎症性疾病，也是多种系统性疾病的表现，如胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、高雄激素-IR-黑棘皮病综合征、先天性肾上腺增生症等[1,2]。近年来，IR与痤疮之间的关系越来越受到广大学者的重视。IR是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。有研究表明，青春期后男性痤疮患者中IR的发病率显著高于健康人群[3]，此外，重度痤疮患者的空腹胰岛素水平和IR稳态模型评估指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）均显著高于健康对照[4]。高胰岛素血症持续刺激卵巢可引起卵巢多囊样改变，并可刺激卵巢和肾上腺雄激素的合成，引起高雄激素血症，进而导致痤疮的发生。此外，IR还可并诱导肝脏分泌胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1），调节肾上腺-性腺雄激素的合成，增强雄激素活性，刺激皮脂腺增生[5]。IR与多种系统性疾病有关，如糖尿病、高血压、代谢综合征等，它也被认为是心血管疾病的一个重要危险因素[6]，故早期识别和干预IR对预防严重并发症的产生具有重要意义。目前关于青年女性痤疮患者并发IR的研究较少，本文旨在研究这类患者的临床和生化特征，并通过多因素分析和ROC曲线（receiver operator characteristic curve）分析这些特征对痤疮患者中IR的诊断价值。由于PCOS患者中痤疮和IR的发病率均显著升高[7]，三种疾病的关系较为紧密，故本研究也对所有患者的PCOS情况进行了评估。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2019年3 月—2020年6月北京大学第三医院皮肤科连续收集了青年女性痤疮并发IR患者65例（18～30岁）（IR组），无IR和PCOS的单纯痤疮患者130例（18～30岁）（单纯痤疮组），同时从北京大学第三医院体检中心连续收集50例年龄匹配、无痤疮、IR和PCOS病史的健康女性作为对照（对照组）。所有研究对象均无吸烟、慢性失眠、肝脏疾病、恶性肿瘤、内分泌疾病（如高泌乳素血症、甲状腺疾病、库欣综合征）和妇科疾病等。月经不调、怀孕、哺乳期或在6个月内口服激素、抗生素或异维A酸等药物治疗者均不纳入本研究。

1.2 方法

1.2.1 临床检查 详细记录所有入组者的的病史，并对其进行全面的体格检查，包括测量身高、体重和腰围（呼气末髋骨以上的腹围），计算体质指数（BMI）=体重/身高（kg/m2）, 采用全球痤疮分级系统（Global Acne Grading System，GAGS）[8]评估痤疮患者前额、左颊、右颊、鼻部、下颌和胸部/上背部6个部位的痤疮严重程度，每个部位以0～4分进行分级，该部位内最严重的皮损决定局部评分，总体评分是6个部位评分加权后的总和。所有患者均接受了盆腔超声检查，根据鹿特丹诊断标准，符合以下两项及以上特征者即可诊断为PCOS[9]：①高雄激素的临床和（或）生化表现；②稀发排卵或无排卵；③超声检查提示卵巢体积≥10 ml，和（或）直径2～9 mm的卵泡数≥12个。

1.2.2 实验室检查 采集受试者早期卵泡期（自发月经出血后第1～4天）空腹血样，检测其血糖、胰岛素、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL-C）、垂体泌乳素、雌二醇、总睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮水平。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5，HOMA-IR值＞2.5被定义为IR[3]。计算TG/HDL-C比值和三酰甘油葡萄糖指数（triglycerides and glucose index, TyG指 数 ），TyG指 数=Ln[TG（mmol/L）×血糖（mmol/L）/2][10]。既往研究表明，TG/HDL-C比值和TyG指数是儿童和成人诊断IR的敏感指标。

1.2 统计学方法

采用Kolmogorov-Smirnov检验分析连续变量的正态性。正态分布参数采用均值±标准差形式表示，使用单因素方差分析（ANOVA）和事后Tukey检验（Bonferroni校正）分析患者组及对照组之间的差异。非正态参数采用中位数和4分位数表示，使用Kruskal-Wallis检验（Bonferroni校正）检测不同组间数据的差异。IR组和单纯痤疮组间的糖尿病家族史的差异采用卡方检验进行比较。对IR组和单纯痤疮组间有统计学差异的参数进行多因素分析，对IR的独立相关因素、TG/HDL-C比值和TyG指数构建ROC曲线，计算曲线下面积（AUC）、最佳临界值以及相应的敏感度和特异度，评故其诊断价值。本研究使用SPSS24.0版本（SPSS, IBM, USA）进行统计分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者的临床特征

各组间年龄和身高差异无统计学意义（表1）。IR组痤疮患者的平均体重、BMI、腰围显著高于单纯痤疮组和健康对照组。IR组的痤疮总体评分显著发高于单纯痤疮组，尤其是胸部/上背部的皮损显著加重。此外，并发IR的痤疮患者糖尿病家族史（56.9%）也显著高于单纯痤疮组（27.7%）。

表1 3组受试者的的临床参数 （±s）

表1 3组受试者的的临床参数 （±s）

注：与单纯痤疮组比较，* P <0.05；与对照组比较，#P<0.05

参 数 IR组(n=65)单纯痤疮组(n=130)对照组(n=50) P 值年龄(y) 23.71±3.37 24.13±2.89 24.94±2.78 NS身高(m) 1.63±0.05 1.63±0.51 1.63±0.50 NS体重(kg) 59.05±10.08*# 53.68±5.43 55.59±7.01 <0.001 BMI (kg/m2) 22.12±3.58*# 20.11±1.81 20.96±2.66 <0.001腰围(cm) 77.15±10.23*# 71.07±5.70 72.42±8.14 <0.001痤疮严重程度总分 21.89±8.27* 19.32±7.86 - 0.036前额 1 (1, 2) 1 (1, 2) - NS右颊 3 (1, 3) 2 (1, 3) - NS左颊 3 (2, 3) 2 (1, 3) - NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) - NS下颌 2 (1, 3) 2 (1, 3) - NS胸部/上背部 2 (1, 3) * 1 (0, 2) - 0.013糖尿病患病率(%) 56.9 27.7 - <0.001

2.2 3组受试者的生化特征

IR组的TG、TG/HDL-C比值、TyG指数和垂体泌乳素显著高于其他两组（表2）。3组间HDL-C、雌二醇及总睾酮差异无统计学意义，痤疮并发IR组和单纯痤疮组的的雄烯二酮水平均显著高于健康对照组，但两组间无统计学差异。单纯痤疮组的硫酸脱氢表雄酮水平显著高于健康对照组，但与IR组相比差异无统计学意义。

表2 3组受试者的代谢及内分泌参数 （±s）

表2 3组受试者的代谢及内分泌参数 （±s）

注：与单纯痤疮组比较，* P < 0.05；与对照组比较，#P < 0.05

参 数 IR组(n =65)单纯痤疮组(n =130)对照组(n =50) P 值5.24±0.46 *# 4.94±0.43 4.98±0.57 0.002胰岛素(mIU/L) 15.35±6.51*# 6.69±2.39 5.65±1.87 <0.001 HOMI-IR 3.41±1.26*# 1.47±0.53 1.26±0.50 <0.001 TG(mmol/L) 1.12±0.52*# 0.81±0.32 0.86±0.33 <0.001 HDL-C (mmol/L) 1.36±0.26 1.43±0.29 1.45±0.31 NS TG/HDL-C 0.89±0.53*# 0.61±0.33 0.65±0.36 <0.001 TyG指数 8.37±0.41*# 7.99±0.37 8.06±0.37 <0.001垂体泌乳素(ng/ml) 18.73±11.69*# 15.16±11.70 11.72±5.48 0.003雌二醇(pmol/L) 143.06±64.64 155.06±69.14 136.77±51.37 NS总睾酮(nmol/L) 0.84±0.27 0.84±0.29 0.76±0.16 NS雄烯二酮(nmol/L) 9.60±5.17# 9.57±3.68# 5.89±2.47 <0.001硫酸脱氢表雄酮(μmol/L) 7.34±2.91 8.10±2.73# 6.37±2.35 0.001

2.3 多因素分析和ROC分析

对IR组和痤疮组间具有统计学差异的参数进行了多因素分析，结果见表3。其中，腰围和TG是IR的独立相关因素。对腰围、TG、TG/HDL-C比值和TyG指数进行了ROC分析（图1），其曲线下面积分别为0.69，0.72，0.70和0.75。最佳临界值分别为74.5 cm（灵敏度为53.8%，特异度为76.2%），0.87 mmol/L（灵敏度为66.2%，特异度为67.7%），0.49（灵敏度为84.6%，特异度为47.7%）和8.17（灵敏度为69.2%，特异度为70%）。

表3 青年女性痤疮患者中IR的多因素分析

图1 腰围、TG、TG/HDL-C比值和TyG指数在痤疮患者中诊断IR的ROC分析

2.4 PCOS与IR组临床和生化特征的关系

如表4所示，痤疮并发IR的65例患者中，23例同时并发PCOS，与仅并发IR的42例痤疮患者相比，总睾酮水平显著升高（P＜0.005），其他临床及检验指标差异均无统计学意义。

表4 并发IR和PCOS与仅并发IR的痤疮患者临床及生化参数 （±s）

表4 并发IR和PCOS与仅并发IR的痤疮患者临床及生化参数 （±s）

参 数 痤疮仅并发IR(n =42)痤疮并发IR和PCOS(n =23) P值年龄(y) 23.91±3.39 23.57±3.36 NS身高(m) 1.64±0.05 1.63± 0.50 NS体重(kg) 59.62±9.82 58.81±10.33 NS BMI (kg/m²) 22.18±3.58 22.19±3.66 NS腰围(cm) 77.45±9.97 77.95±10.46 NS痤疮严重程度总分 22.38±7.95 2.56±9.82 NS前额 1 (1, 2) 1 (1, 2) NS右颊 3 (1, 3) 3 (1, 3) NS左颊 3 (2, 3) 3 (1, 3) NS鼻部 0 (0, 1) 0 (0, 1) NS下颌 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS胸部/上背部 2 (1, 3) 2 (1, 3) NS血糖(mmol/L) 5.27±0.43 5.18±0.49 NS胰岛素(mIU/L) 14.43±4.26 16.06±6.37 NS HOMI-IR 3.41±1.26 3.67±1.41 NS TG (mmol/L) 1.20±0.58 1.04±0.43 NS HDL-C (mmol/L) 1.37±0.29 1.34±0.25 NS TG/HDL-C 0.94±0.58 0.83±0.47 NS TyG指数 8.43±0.44 8.29±0.35 NS垂体泌乳素(ng/ml) 17.96±11.17 23.16±14.34 NS雌二醇(pmol/L) 139.09±58.85 147.89±68.87 NS总睾酮(nmol/L) 0.78±0.19 0.97±0.35 0.005雄烯二酮(nmol/L) 9.07±5.40 11.54±4.75 NS硫酸脱氢表雄酮(μmol/L) 7.05±2.73 7.79±3.22 NS

3 讨论

越来越多的研究表明，IR与痤疮之间存在着紧密关联，但目前关于痤疮患者并发IR的临床特征报道较少。本研究临床结果显示并发IR的女性痤疮患者痤疮严重程度显著升高，尤其是前胸/上背部皮损显著加重，胸背部的临床表现既往少见报道。痤疮是一种皮肤-内分泌调节性疾病，表皮角质形成细胞上存在胰岛素/IGF-1受体，高水平的胰岛素可通过刺激毛囊皮脂腺基底部角质形成细胞的增生参与痤疮发病[11]。此外，研究表明在痤疮和IR的发病过程中有一些共同的信号通路，例如雷帕霉素复合体的作用靶点（mechanistic target of rapamycin complex,mTORC）。mTORC-1 是细胞生长、合成、代谢的重要调控因子，可介导其下游S6激酶-1的激活，促进胰岛素受体底物-1磷酸化而参与IR的发病[12]。Monfrecola等[13]研究发现痤疮患者皮损中mTORC基因表达显著增加，S6激酶-1表达量上调；另一方面，对mTORC-1有抑制作用的脂联素在痤疮患者中低表达，也使mTORC1/ S6激酶-1信号通路进一步增强[14]。Agamia等[15]发现与健康对照相比，痤疮患者背部皮损的细胞质和细胞核内mTOR基因表达均显著增加，促使了痤疮的发病。上述研究在一定程度上解释了IR与痤疮在发病机制上的关联，但由于相关研究较匮乏，尚不能解释为何并发IR的痤疮患者背部皮损较其他部位严重，推测可能与局部毛囊皮脂腺单位对胰岛素/IGF-1等调节因子的敏感性增加，反应增强，但这需要进一步的研究来阐明。除了痤疮皮损显著加重，IR组的患者体重、BMI、腰围和糖尿病家族史流行程度也显著高于单纯痤疮患者，这一结果与目前医学界关于IR的共识一致[16]。在临床工作中，如果遇到中心型肥胖，前胸或上背部皮损格外严重的青年女性痤疮患者，应详细询问其糖尿病家族史，警惕IR的可能。

在生化检测方面，本研究发现IR组的TG、TG/HDL-C比值和TyG指数均显著高于单纯痤疮组，而单纯痤疮患者与健康对照相比，并未出现显著的糖和脂代谢异常。目前，少见并发IR的痤疮患者与单纯痤疮患者相比较的临床报道。2012年，Del Prete等[17]发现男性痤疮患者的腰围、空腹血糖浓度、OGTT试验（空腹和120 min血清胰岛素浓度）、HOMA-IR和TG水平均显著高于健康对照（P＜0.05），也证实了痤疮患者中的IR和糖、脂代谢异常的存在。IR是一种与高脂血症尤其是高TG血症密切相关的疾病，本研究发现在青年女性痤疮患者中，TyG指数对IR具有较好的诊断价值（AUC=0.75）。最近一项研究也表明，在18岁以上的成年人中TyG指数可作为胰岛素抵抗的一个有效的替代指标，以HOMI-IR诊断结果作为金标准，其AUC值0.59～0.88[18]。由于空腹胰岛素不是常规体检项目，而日常检查中通常包括空腹TG和血糖，故出现异常升高的TyG指数也能帮助患者及早发现IR的风险。

此外，并发IR的痤疮患者垂体泌乳素水平显著高于单纯痤疮患者和健康对照组。垂体催乳素有多种生理功能，其对人体代谢的调节作用日渐受到关注。Daimon等[19]研究发现在生理范围内，高催乳素血症与HOMA-IR呈正相关，这与笔者的研究结果较为一致。虽然既往曾有学者提出垂体泌乳素可能对糖尿病的发生有促进作用，但越来越多的研究表明，垂体泌乳素水平的上调可能是机体维持代谢稳态的一种机制。它广泛作用作用于胰腺、脂肪等组织，在维持血糖、血脂代谢平衡方面发挥着积极作用[20]，但这一观点仍需更多研究证实。另一方面，IR曾被报道与雄激素有关，但笔者并未在IR组和单纯痤疮组间发现雄激素的显著差异，这可能与检测群体和检测手段的不同有关，今后将继续扩大样本量进行研究。由于PCOS与痤疮和IR的发病均有一定关联，对IR组中并发PCOS和不并发PCOS的患者进行了比较，结果显示并发IR和PCOS的痤疮患者除了总睾酮水平较高外，其他临床及检验指标与只并发IR的痤疮患者并无显著统计学差异。由此推测PCOS可能对IR组临床和生化特征影响不大，但仍需进一步研究加以验证。

综上所述，皮肤科医师在临床工作中如果遇到中心型肥胖，胸背部皮损较重，有糖尿病家族史，同时TG或TyG指数较高的青年女性痤疮患者，要考虑并发IR的可能，需进一步检查明确诊断。IR是糖尿病前期的表现，早期诊断、尽早干预对青年IR患者具有重要意义。