早孕期母体血红蛋白水平联合血管内皮功能检测对子痫前期的预测价值*

李 蕊 何 梅 邱 夏 何 静 黄 丽 程荣凤

川北医学院附属医院妇产科，四川省南充市 637000

妊娠满20周后新发高血压并伴有尿蛋白称为子痫前期(Preeclampsia，PE)。其基本生理病理变化是全身小血管痉挛和血管内皮损伤，早期预测子痫前期，对预防疾病发生、减轻母儿并发症具有重要意义。近年研究发现，早孕期母体血红蛋白水平增高可能与子痫前期发生有关[1-3]。而肱动脉血流介导的血管扩张(Flow-mediated dilation，FMD)是临床应用最为广泛的外周血管内皮功能检测方法。本研究拟通过分析早孕期母体血红蛋白(Hemoglobin，Hb)水平及FMD值对子痫前期的预测价值，探索可能预测子痫前期发生新的有效指标，为高危患者的筛查、预防及干预提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年6月—2020年3月于我院建档进行规律产检及分娩的单胎孕妇。排除标准：(1)除子痫外，发生其他妊娠合并症及并发症；(2)有免疫、血液、内分泌等系统疾病；(3)有心脏、肾脏等严重疾病；(4)有吸烟饮酒史；(5)染色体异常孕妇；(6)贫血(Hb值<100g/L)的孕妇；(7)随访过程中失访或数据不全的孕妇。所有患者均签署知情同意书。共纳入995人，排除211人，最终获得有效数据784人。

1.2 方法 在孕11～13+6周使用GE VOLUSON E8、三星WS80彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率7～12 MHz，检测肱动脉血流介导的舒张功能。具体方法参照《中国血管健康评估系统应用指南(2018第三次报告)》。在安静适宜温度的操作室，患者取仰卧位，于患者肘关节上2～5cm处显示肱动脉。测量肱动脉血压计袖带加压阻断前后内径，各取3次测量平均值。FMD=[(肱动脉充盈后内径-肱动脉基础内径)/肱动脉基础内径]×100%。根据第9版《妇产科学》诊断标准将符合纳入排除标准的孕妇分为子痫前期组及正常对照组。以Hb水平100～130g/L为正常，Hb水平>130g/L为增高。

2 结果

2.1 正常组与子痫前期组一般情况的单因素分析 最终完整获得有效随访数据784人，其中子痫前期组60人，正常对照组724人。正常对照组与子痫前期组相比，Hb值、FMD值、年龄、孕前BMI及早孕期血压具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般特征比较

2.2 回归分析设计及变量赋值 以妊娠结局是否发生子痫前期为因变量；以单因素分析有统计学意义的各项指标为自变量，建立Logistic多元回归模型。见表2。

表2 回归分析变量赋值

2.3 影响是否发生子痫前期的妊娠情况的多因素分析 Logistic回归分析提示：子痫前期组与正常对照组孕妇间年龄、BMI、Hb值及FMD有显著性差异(P<0.05)。年龄>35岁、高BMI值、高Hb值是子痫前期的危险因素，高FMD值是保护因素。年龄>35岁患者发生子痫前期的风险是<35岁患者的2.136倍，Hb值高水平组发生PE的风险是正常组的2.799倍。见表3。

表3 Logistic回归分析子痫前期的发生与部分因素的关系

2.4 早孕期FMD值及Hb值对子痫前期的预测价值 ROC曲线分析显示，FMD值及Hb值的曲线下面积(AUC)分别为0.596(95%CI：0.507～0.685)、0.672(95%CI：0.583～0.761)，两者联合诊断的AUC为0.709(95%CI：0.630～0.788)。见表4、图1。

表4 各项指标对PE的诊断价值

图1 FMD、Hb单独及联合预测子痫前期的ROC曲线

3 讨论

子痫前期是妊娠期特有疾病，常导致母体各脏器损伤、胎盘血流灌注功能下降，胎儿生长受限，甚至死亡，是危害母儿健康的主要原因之一[4-5]。既往报道发生率为3%～10%[6]。目前其发病机制尚未完全明确，主要认为是子宫螺旋动脉重铸障碍及血管内皮损伤[7]。多项研究表明16周以前使用小剂量阿司匹林可以降低高危孕妇PE发生率[8-9]。因此早期预测子痫前期风险具有重要意义。

血红蛋白是用于评估孕妇生理状况及营养状态的指标之一。在过去的研究中，大多致力于关注低水平的血红蛋白对孕妇产生不良妊娠结局的影响，而对高水平的Hb值则被认为是营养状况良好的表现。然而越来越多的研究表明高Hb值可能也会对某些不良妊娠结局或并发症相关。Chen Wang等[1]通过回顾性分析认为，在中国妇女中，早孕期血红蛋白水平与子痫、妊娠期糖尿病及早产相关等。国外一项荟萃分析显示母体高血红蛋白(>130g/L)与SGA、死产、先兆子痫和妊娠期糖尿病的风险增加有关[2]。国内李鑫等认为，高Hb的孕妇较中、低Hb孕妇发生妊娠期高血压疾病风险增加[3]。高血红蛋白可能导致的病理生理改变为：(1)血红蛋白水平过高，导致血液黏度增加及血容量减少，全身血液循环不能适应胎盘灌注需要，胎盘血流减少、减慢而导致缺血、缺氧，同时母体的肾素—血管紧张素系统代偿性反应失调，导致全身小动脉痉挛，随之出现PE的一系列症状。此作用机制已被体外胎盘灌流实验证实[10]。(2)游离的Hb可结合不活跃的NO，血管舒张功能受限，导致血管内皮功能受损。这与子痫前期的发病机制一致。本研究中发现Hb值高水平组孕妇发生PE的风险是正常组的2.799倍，高水平Hb是子痫前期的危险因素。Hb诊断PE的ROC曲线下面积为0.672(P<0.05)；当临界值为130.5g/L时，灵敏度为67.0%，特异性为85.4%。结果提示早孕期Hb水平对PE具有一定预测价值。

子痫前期的发病机制之一是血管内皮损伤，这一改变可于孕早期出现。而肱动脉内皮依赖性血流介导的血管扩张(FMD)值利用高频超声检测血管内皮功能，其具有无创、可重复，操作简便等优势，是临床上使用最广泛的检测外周血管功能的方法。已有研究表明，妊娠早期肱动脉FMD降低的孕妇最终可发展为子痫前期，并且这一改变的出现早于子痫前期临床症状的出现[11]。另有研究表明FMD、血管内皮损伤与内皮细胞释放NO具有明显的相关性[12-13]。国内万映等[14]采用FMD评价妊娠高血压综合征(PIH)患者分娩后血管舒张功能，认为PIH患者分娩后存在内皮依赖性血管舒张功能受损，且重度子痫前期患者血管内皮功能受损程度更重。目前研究对FMD是否对PE具有预测价值存在争议。Webster RP[15]提出FMD可作为PE的生物标志物；一项包含654名孕妇的研究也认为FMD对PE具备预测价值[11]。而Priyanka Garga等的研究表明FMD值不具备预测价值[16]，同时其作为子痫前期的一个早期预测指标及疗效评定指标的有效性尚需要进一步研究。本研究中尝试通过检测孕妇肱动脉FMD值来预测PE的发生风险。结果显示子痫前期组较正常组早孕期FMD值显著降低(P<0.05)。FMD预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.596，灵敏度72.5%，特异性74.4%。本研究认为单独应用FMD对PE预测价值有限。

本研究中发现FMD及Hb值的ROC(95%CI)AUC分别为0.596(95%CI：0.507～0.685，P<0.05)、0.672(95%CI：0.583～0.761，P<0.05)，而两者联合诊断PE时AUC为0.709(95%CI：0.630～0.788，P<0.05)，灵敏度79.1%，特异性81.4%，约登指数0.605，优于两者单独诊断时，提示两者联合对预测子痫前期的准确性高于单独预测，更具有积极意义。Hb值由孕妇常规检查即可获得，FMD具有无创、操作简便、易于重复的优势，两者联合应用，数据易于获取、且直观，便于临床应用。本研究为单中心研究，且阳性病例相对不足，有待扩大样本量进行多中心研究，进一步验证研究结果。

综上所述，妊娠早期高Hb水平和低FMD值可能与子痫前期的发生有关。早孕期联合母体Hb及FMD值对子痫前期具有一定的预测价值，有望成为新的预测指标，为子痫前期的早期防治提供依据。