BRCA基因突变与三阴型乳腺癌靶向治疗预后关系

张曼丽，刘唯唯，王丽娟，李卫东

沧州市人民医院 乳腺中心，河北 沧州 061000

三阴型乳腺癌是指乳腺癌组织中雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均阴性的乳腺癌[1]。三阴型乳腺癌年轻女性发病率高，具有遗传性和侵袭性，远处转移风险较高，以肺转移和肝转移常见[2-5]。按照分子分型，乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、HER2阳性型、三阴型4种亚型，目前尚无针对三阴型乳腺癌的治疗指南，因此，三阴型乳腺癌患者的预后与其他分子分型乳腺癌差距较大[6]。三阴型乳腺癌一般按照乳腺癌常规标准进行化疗，方案主要有两种：一种是术前给予化疗药物，了解患者对药物的反应和作用，期望术前肿瘤萎缩，缩小手术范围；另一种是术后应用化疗药物，降低复发和转移的可能性[7-8]。靶向药物可以与癌细胞高表达的蛋白结合，联合特定化疗药物，针对性到达癌细胞，达到抑制肿瘤的效果，有效治疗乳腺癌[9-10]。本研究旨在探讨BRCA基因突变与三阴型乳腺癌靶向治疗预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析沧州市人民医院自2014年8月至2018年8月收治的115例女性三阴型乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：符合三阴型乳腺癌诊断标准[11-12]；临床资料完整；就诊前未接受过相关治疗；在医院完成全程治疗，遵循医师制定的医疗方案，依从性佳；自愿参与研究并签署知情同意书。排除标准：合并急性传染病，其他良恶性肿瘤，血液系统和免疫系统病变，肾、肝、心等脏器功能障碍或严重病变，严重精神疾病，全身严重性疾病；过敏体质；治疗过程中同时参与其他医学科研项目。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗及随访 所有患者均接受手术切除原发病灶+卡铂化疗+奥拉帕利靶向治疗。奥拉帕利300 mg，每天2次口服；卡铂300 mg/m2，加入葡萄糖注射液静脉滴注，每4周1次。用药至出现严重不良反应或疾病进展时停药。对患者进行定期复查、随访、记录，随访间隔时间为3个月，随访方式为门诊随访和电话随访。

1.3 BRCA基因突变检测 4%甲醛液固定患者切除的肿瘤组织样本，石蜡包埋，常规HE染色，切片，筛选出肿瘤细胞百分比>80%的组织切片进行DNA提取，通过ARMS法以探针扩增阻滞突变系统(美国应用生物公司)对BRCA基因的基因胚系突变情况进行检测。

1.4 观察指标 根据BRCA基因突变检测结果，将患者分为BRCA基因突变型与野生型。比较BRCA基因突变型患者与野生型患者的病理参数，以及随访3年的转移率、生存情况。

2 结果

2.1 BRCA基因突变检出情况 115例患者中，BRCA基因突变型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)。BRCA基因突变型包括BRCA1基因突变型13例，BRCA2基因突变型17例，BRCA1&BRCA2基因突变型10例。

2.2 BRCA基因突变型患者与野生型患者病理参数比较 BRCA基因突变型患者乳腺癌家族史阳性比例高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。BRCA基因突变型患者组织学类型乳房导管比例低于野生型患者，乳房小叶比例高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 BRCA基因突变型患者与野生型患者病理参数比较/例(百分率/%)

2.3 BRCA基因突变型患者与野生型患者转移率比较 随访3年，BRCA基因突变型患者发生骨转移、肺转移、肝转移、脑转移的转移率低于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 BRCA基因突变型患者与野生型患者转移率比较(a.BRCA基因突变型；b.野生型)

2.4 BRCA基因突变型患者与野生型患者生存情况比较 随访3年，BRCA基因突变型患者无进展生存率和总生存率均高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 BRCA基因突变型患者与野生型患者生存情况比较

3 讨论

乳腺癌是世界各国女性人群较为高发的恶性肿瘤之一[13]。与其他亚型的乳腺癌比较，三阴型恶性程度高，侵袭性强，病情进展迅速，极易发生转移[14]；同时，其缺乏可利用的靶点，靶向治疗的研究十分有限[15]。目前，针对三阴型乳腺癌患者的治疗手段多为化疗[16-17]。近年来，随着基因检测技术逐渐成熟并普及应用，医疗界提出了通过基因突变检测指导靶向用药的全新概念[18]。尽管三阴型乳腺癌仅占乳腺癌的10%～15%，但致死性较强，确定可靶向的致癌驱动因素可改善患者结局[19]。BRCA为乳腺癌的易感基因，三阴型乳腺癌患者常出现BRCA基因突变，这提示，三阴型乳腺癌患者的靶向治疗预后很可能与BRCA基因突变具有密切关联，在BRCA1或BRCA2的有害种系突变患者中，可使用小分子聚ADP-核糖基聚合酶抑制剂，将nab-紫杉醇与免疫检查点抑制剂抗体联合，用于一线转移性患者[20]。

本研究结果显示：115例患者中，BRCA基因突变型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)，BRCA基因突变型包括BRCA1基因突变型13例、BRCA2基因突变型17例、BRCA1&BRCA2基因突变型10例；BRCA基因突变型患者乳腺癌家族史阳性比例高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)；BRCA基因突变型患者组织学类型乳房导管比例低于野生型患者，乳房小叶比例高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。这表明，三阴型乳腺癌患者的BRCA基因突变型包括BRCA1基因突变型和BRCA2基因突变型，且突变与乳腺癌家族史、组织学类型有关。本研究结果还显示：随访3年，BRCA基因突变型患者发生骨转移、肺转移、肝转移、脑转移的转移率低于野生型患者，无进展生存率和总生存率高于野生型患者，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，与野生型患者比较，BRCA基因突变型患者的转移率更低，生存率更高，预后更好。

综上所述，三阴型乳腺癌患者的BRCA基因突变型包括BRCA1基因突变型和BRCA2基因突变型，且突变与乳腺癌家族史、组织学类型有关。与野生型患者比较，BRCA基因突变型患者的转移率更低，生存率更高，预后更好。因此，BRCA基因突变检测对三阴型乳腺癌的靶向治疗具有重要的指导意义。