氨磷汀防辐射应用现状及发展趋势

赵艳梅，田 伟，王焕坤 ，孙慧楠，孟庆伟

大连康复疗养中心1.疾病预防控制科；2.医护部，辽宁 大连 116013；3.大连市第三人民医院 放疗科，辽宁 大连 116033；4.大连理工大学 化工学院药学系 精细化工国家重点实验室，辽宁 大连 116024

氨磷汀为核战争项目中的一种辐射保护剂，用来保护军人在核武器战争中免受核辐射损害。有研究显示，氨磷汀能够明显减轻放化疗引起的多种组织的早期和晚期损伤，包括心脏、肠道细胞、肺组织、腺体、骨组织等[1-2]。临床研究证实，氨磷汀可保护大多数正常组织免受化疗药物及放射治疗的毒性损伤，而肿瘤组织并未受到氨磷汀保护作用的影响[3]。氨磷汀对多种组织、器官具有辐射保护作用。本文就氨磷汀防辐射应用现状及发展趋势予以综述。

1 氨磷汀的防辐射应用

1.1 氨磷汀对头颈部器官的防护作用 Riley等[4]对氨磷汀预防辐射诱导口干的随机对照试验进行回顾分析发现，在放疗结束时，氨磷汀降低了中度至重度口干症的发生风险，在放疗后3个月依然有效。有研究显示，对复发性肿瘤进行再次放疗时，应用氨磷汀可在一定程度上改善再照射的耐受性[5]。另有研究发现，应用大剂量碘131(131I)治疗时，维生素C与氨磷汀对分化性甲状腺癌患者的唾液腺摄取功能具有一定保护作用[6]。氨磷汀可以降低头颈部肿瘤患者放射治疗诱发的口干症的发生率及严重程度，改善作用随治疗时间的延长而减弱。同时，氨磷汀也可减轻急性黏膜炎的程度，并减少持续时间。氨磷汀从未被证明会降低头颈部肿瘤患者的局部控制率或存活率。

1.2 氨磷汀对肺、食管及心脏的防护作用 牟俊俊[7]对感染了Lewis肺癌的荷瘤鼠进行了氨磷汀保护实验，结果显示，氨磷汀对肿瘤组织没有明显保护作用，并且氨磷汀可能具有促进肿瘤细胞凋亡的作用。有研究显示，放疗中使用氨磷汀后，2级或更高级别食管炎的相对风险降低26%，急性肺毒性的相对风险降低了44%，放疗中氨磷汀的使用对肿瘤的局部控制或患者生存没有损害[8]。Gurses等[9]研究发现，腹腔注射氨磷汀可阻止辐射引起的小鼠心脏血管损伤及血管炎的发展，减轻心脏的辐射损伤。因此，氨磷汀可作为一种保护剂，预防辐射对心脏的损伤。

1.3 氨磷汀对肠及肝的防护作用 有研究发现，辐射前口服氨磷汀，小肠局部会产生具有放射保护能力的WR1065，可起到防辐射作用[10]。利用十二指肠和空肠内的肠碱性磷酸酶的自然梯度，将氨磷汀迅速转化为肠道内的放射性保护代谢物WR1065。氨磷汀口服比腹腔注射耐受性更佳,可以预防高剂量的电离辐射，并延长局部胰腺肿瘤小鼠的生存期。张跃伟[11]研究发现，氨磷汀能下调急性放射性肠炎早期磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子通路mRNA 的相对表达量，对辐射后小肠微血管损伤具有一定的保护作用。Feng等[12]通过研究氨磷汀对全肝放疗的保护作用发现，氨磷汀对肝的辐射防护因子为1.1。

1.4 氨磷汀对骨髓及全身照射的防护作用 有研究证实，氨磷汀能有效减轻急性放射病小鼠造血系统的早期损伤，并促进外周血细胞更早、更快恢复[13]。Cheema等[14]通过研究小鼠组织的代谢变化，发现氨磷汀可对骨髓的辐射损伤起到保护作用。Cook等[15]采用铯137(137Cs)放射源对小鼠进行全身照射，发现氨磷汀对全身照射具有保护作用，可明显延长受照小鼠的平均存活时间。

1.5 氨磷汀对内耳及卵巢的防护作用 有研究发现，射线可致中耳黏膜黏液纤毛输送系统功能受损，随时间推移而加重，而氨磷汀可以减轻中耳的早期放射损伤[16]。Can等[17]通过研究氨磷汀对小鼠卵巢细胞低剂量辐射的保护作用发现，氨磷汀可以显著减少因输卵管造影而引起的卵巢细胞损伤。

2 氨磷汀的不良反应及限制

氨磷汀常见的不良反应包括恶心、呕吐、低血压、虚弱等，这些不良反应不会危及生命，但会导致生活质量下降，为部分患者停用氨磷汀的主要原因。同时，接受氨磷汀治疗的患者应监测血钙，必要时采用替代治疗。此外，发烧、发冷、皮疹、打嗝、打喷嚏和脸红均为氨磷汀的不良反应。严重的皮肤反应极为罕见，但可能危及生命。氨磷汀需要在受到辐射前15～30 min静脉注射使用，因为药物会快速经肾代谢失效，造成氨磷汀的应用领域受限。在临床治疗中，应用氨磷汀静脉注射后，应在规定时间内接受放疗。高剂量的氨磷汀是一种强大的、系统有效的辐射保护剂。然而，高剂量的氨磷汀引起恶心、呕吐等难以耐受，静脉给药的方式以及给药的时间窗口较窄等问题，导致氨磷汀应用受限，这也是美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)尚未批准其作为急性辐射综合征保护剂的重要原因。此外，现代放射肿瘤学采用调强放疗来降低正常组织毒性，能有效减少正常组织的剂量，在降低不良反应方面比氨磷汀更有效。

3 氨磷汀应用方式的改进

有研究发现，应用氨磷汀局部给药到唾液腺，可显著提高腺体细胞水平的放射防护，并减轻全身给药相关不良反应[18]。Yu等[19]采用紫外光固化的方法将氨磷汀制成透明质酸负载的微粒，给辐照后的小鼠提供长达3～7 h的造血系统保护，为辐射引起的造血系统损伤提供了长效的防护方法。Ranganathan等[20]对氨磷汀进行了口服剂型的改进，保证放射防护效果的同时，并不增加药物的不良反应。有研究表明，低剂量、无毒剂量的氨磷汀可以保护受辐射小鼠造血组织内的造血祖细胞[21]。通过调整给药方式，改变剂型，降低剂量，联合用药等多方面的探索，有望在保留氨磷汀强大的抗辐射作用的同时，可以对其不良反应进行控制，并增加其抗辐射保护作用的时间窗口[22]。

4 讨论与展望

氨磷汀是被美国FDA批准应用于临床的泛细胞保护剂，即广谱的选择性细胞保护剂。氨磷汀除对广谱抗癌药所致细胞毒性具有明显保护作用外，还具备强大的辐射保护作用，可保护唾液腺、肝、肺和肠等正常器官，但不保护肿瘤细胞。迄今为止，氨磷汀的使用依然受到一定制约。静脉注射的给药方式，具有作用时间较短，不良反应较多等缺点，使其作为急性辐射综合征保护剂的应用受到较大限制。针对氨磷汀的优势和局限性，未来可在以下方面加强研究：一是通过对其分子结构进行进一步改造与修饰，增强其有效防护性、降低不良反应；二是采用新技术、新材料，加强其突破血脑、肠黏膜屏障的能力和延长体内作用时间，进一步改善其药代动力学特性；三是开发口服制剂，增加给药方式的灵活性和实用性,便于单兵携带，可用于核辐射预防。

综上所述，氨磷汀目前已广泛应用于各组织器官的辐射保护，取得了较为可靠的应用效果。氨磷汀作为第一代辐射损伤防护剂，经历了几十年的研究与应用，依然具有广阔的发展前景。