纸基传感器的研究进展

张小灵 郭茂泽 高兵兵 何冰芳

（南京工业大学药学院，江苏南京，211816）

随着互联网、大数据和人工智能等技术的发展，各式各样的传感器［1］逐渐深入到人类生活的方方面面，但一次性电子产品废弃物给环境造成了很大负担，因此，寻找绿色环保的替代设备成为传感器发展的重中之重。纸张作为一种柔性、低成本、轻薄、可裁剪、环境友好的载体材料［2］，被广泛用于信息传递、书写和印刷、分析设备、能源收集和存储设备［3］，以纸为基材的设备［4］具有易于制造、原料丰富、成本低、可再生、生物相容性好、可回收、易于表面改性（浸泡［5］、喷涂［6］和激光印刷［7］等）的优点，在柔性电子器件［8］（超级电容器、摩擦纳米发电机、晶体管和各类传感器等）领域具有广泛应用前景。

值得一提的是，近年来用于监测人体和环境中气体、湿度和应变的纸基传感器（PB）［9］备受关注，并取得了诸多研究进展。纸基传感器是一种以纸为基材，通过相关制备技术（丝网印刷［10］、激光切割［11］、喷墨打印［12］、3D打印［13］等）和一定检测方法（电化学［14］、分离富集［15］、拉曼光谱［16］、色度测定［17］等）而广泛应用于细菌病毒检测［18］、水下应变测试［19］、微流控免疫分析［20］等领域的一款分析检测装置，能快速感受到被检测的信息，并能将感受到的信息按一定规律转换为电信号或其他所需形式的信号输出，以满足信息的传输、处理、存储、显示、记录和控制等要求。其研究进程和相关应用领域仍在不断地更新和细化，作用的靶点方向也更加明确：如用于检测血液中白细胞介素（IL-6）水平的生物传感器［21］、用于可视化检测的纸基荧光碳量子点传感器［22］以及用于动作探测的石墨烯纸基压力传感器［23］等。此外，纸基传感器还可以与微流体技术［24］结合，主要用于疾病的体外诊断［25］、即时检测（POCT）［26］和生物标记物［27］检测，如纸基微流控分析装置（μPAD）的等离子体分离和纤维蛋白原（FIB）检测平台［28］以及能够通过微流控通道输送未稀释、未分离的全血新型沟槽纸泵装置［29］等。纸基传感器的制备方法、检测手段和不同领域的多元应用如图1所示。

图1 纸基传感器的制备方法、检测手段和不同领域的多元应用Fig.1 Preparation,detection methods,and multiple applications of paper-based sensors in different fields

然而，由于环境刺激的复杂性（气体、湿度和应变往往共存并相互作用），以及纸张本身的亲水性和柔性，高性能纸基气体、湿度和应变传感器的发展面临着许多挑战，但同时也是机遇。纸基湿度传感器易受纸张柔性和外界应力的影响，因此，Zhu等［30］利用负电性的TEMPO氧化纤维（TOCFs）与正电性的十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）分散的碳纳米管（CNTs）间的静电相互作用，快速制备了一款高灵敏度、宽响应范围、优异线性度、耐弯曲及长期稳定的柔性纸基湿度传感器。因此，对机遇与挑战并存的纸基传感器的研究进展进行系统总结和更进一步的探究非常有必要。

1 制备技术

就纸基传感器而言，低成本、简单的制备工艺是研究人员所追求的目标。随着材料科学的发展，在许多科研人员的不断探索下，纸基传感器的制备经历了从软光刻、喷墨打印到丝网印刷，再到更为精确的飞秒激光加工技术、双光子3D打印技术，制备方法逐渐趋于完善，因此，笔者总结了一些较为常见的制备方法实例，具体如图2所示。

1.1 光刻打印

光刻打印技术是利用光学复制的方法将超小图样刻印到半导体薄片上以制作复杂电路的技术。目前，在半导体制造工艺中使用的光刻胶通常分为正性和负性；其中，负性光刻胶技术被用于传感器的制造领域，与传统的正性光刻技术相比，负性光刻技术具有高分辨率、工艺流程简单的特点。如图2（a）所示，Mora等［31］开发了一种在纸张表面创建3D设备的独特光刻方法。该方法使用了一种非透明的负性光刻胶，其可以选择性地（垂直）在纸张表面形成图案，形成带有通道的2层或3层体系结构。利用此方法制得的3D设备应用于连续稀释时，所需样品体积小（5μL）、所需时间短（2 min），无需再移液或泵送溶液。负性光刻技术开启了在纸张表面进行流体三维处理的独特可能性，但光刻胶的疏水性限制了该设备的通道，从而延迟了设备内液体的运动；于是研究者进一步将3D设备和等离子体氧化设备结合，克服了负性光刻胶疏水性的问题。综上可知，光刻胶材料的选择仍是一大难题，同时还面临着生产成本偏高、生产环境严苛、图形化技术不兼容、金属和衬底的结合力较弱等问题。然而，光刻技术在纳米级尺寸元件的制作方面具有广阔的发展前景，可以促进电子器件（如传感器）的小型化、集成化。

1.2 喷墨打印

喷墨打印的图像清晰、层次丰富、图像质量好、可复制，打印机器体积小、价格低、定位精确，因此受到众多研究人员的青睐。如图2（b）所示，Bihar等［32］利用喷墨打印技术开发了一种基于酶促电化学检测法以测量人体唾液中相关生理葡萄糖浓度的一次性分析装置，该装置分析速度快且成本低廉，是完全喷墨打印在一次性纸质基材上的首次应用；该技术装置开拓了喷墨打印的新领域，制备了一种用于日常监测的便捷纸基葡萄糖传感器。这种全打印、全聚合物生物传感器具有易于制造、准确性高、灵敏度高和易于获得生物液体（如唾液）兼容性等特点，有助于开发下一代低成本、非侵入性、环保和一次性诊断工具。然而，喷墨打印不适合大批量印刷，因为其墨干时间长、有异味、打印速度慢且耗材（墨盒）成本高，因此，可以考虑喷墨打印和其他制作技术相结合的方法以克服这些问题。如今，喷墨打印正朝着微型化方向发展，如微针点压电喷墨技术、超精微墨滴技术等。

1.3 丝网印刷

丝网印刷技术是利用感光材料通过照相制版来制作丝网印版，因其具有印刷适应性强、墨层厚实、立体感强、耐光性能好、成本低廉、工艺简单、印刷面积大等优点被广泛应用于塑料制品、医疗器械、服饰等领域。随着传感技术的发展以及为了进一步实现成本效益，丝网印刷逐渐被应用于制备纸基传感器。如图2（c）所示，Cinti等［33］利用蜡/丝网印刷制备了一种无试剂纸基电化学（生物）传感器（伏安式磷酸盐传感器和安培式神经毒剂生物传感器）；结果表明，研究者利用丝网印刷技术创建通道和电极，能够极快速（1 h内）利用微安范围内的电流进行定量测量。这种印刷方式具有很大的灵活性和广泛的适用性，对设备要求低，且制作步骤简便、可复制性高，较大程度上降低了纸基传感器的制作成本。但这种制备方法不能满足个性化需求，以致不能实现个性化印刷及异地印刷，若能解决这些问题，将有利于纸基传感器走向工业化、产量化。

图2 纸基传感器的相关制备技术实例示意图：（a）聚合光刻胶占据的纸张侧面和部分裸基板[31]；（b）纸张表面喷墨打印葡萄糖生物传感器中的一个循环几何装置[32]；（c）丝网印刷绘制纸基电化学传感器图案并进行蜡印[33]；（d）直接激光烧蚀法（DLA）在金属化纸（MP）基板上刻划薄铝膜层[34]；（e）3D笔在纸张表面画出理想布局并通过手电筒进行固化以制备μPAD[35]Fig.2 Schematic diagrams of several preparation technologies for paper-based sensors:(a)the side and part of the bare substrate of a paper coated by apolymeric photoresist[31];(b)acyclic geometrical devicefor inkjet printingof glucosebiosensor on paper[32];(c)screen-printing technology for drawing the pattern of paper-based electrochemical sensor with subsequent wax printing[33];(d)ablating thin aluminumfilm on MPthrough DLA[34];(e)3Dpen used todrawtheideal layout on paper with subsequent solidification by a flashlight tocreatetheμPAD[35]

1.4 激光切割

与其他制作技术相比，激光切割具有独特优势，如精准度和可重复性高、速度快、切割质量好、切割面光滑等，因此常被用于机械制造、环保设备开发及柔性器件制备等领域。如图2（d）所示，Rahimi等［34］系统概述了MP的激光加工，以作为一种工艺简单、可扩展、可替代传统光刻技术的工艺和印刷技术。他们研究了2种激光处理方法（即DLA和间接激光烧蚀法（ILA））对MP衬底导电铝膜（25 nm）的去除选择性，通过系统测量每种激光加工方法所需的阈值能量，发现DLA不能完全破坏纸质基材的机械和自然腓骨结构，具有较高的选择性。为了进一步验证这个结果，研究人员利用这2种技术在MP基板上制备了交错型电容式湿度传感器并进行了性能评价，发现DLA传感器的湿度传感性能优于ILA传感器。通过以上研究成果可以发现，DLA在研究及加工制造领域占据主导地位，这种加工方法不损伤器件、不受被切割器件外形和材料的影响且能节约模具投资，能够实现低成本、基于纸张的物理和化学传感系统的规模化生产，可潜在应用于即时诊断和食品包装。因此，DLA为纸基传感器的制备创造了条件。

1.5 3D打印

随着科学技术的进步，3D打印技术正在逐渐发展并渗透到生活和生产中，改变了电子制造、光学器件、机器人制造、生物工程和传感技术等领域的生产工艺。如图2（e）所示，Sousa等［35］首次提出了使用3D笔在纸张表面直接绘制，然后使用便携式手电筒进行紫外线固化，成功制备了含有疏水屏障的μPAD，并将其用于唾液中葡萄糖和亚硝酸盐及环境样品中铁、亚硝酸盐和铜的横向流动检测；与蜡印纸基装置相比，其主要优势是其与有机溶剂的兼容性，当暴露于表面活性剂、酸溶液、碱溶液和有机溶剂（乙醇除外）中时，3D笔制备的μPAD表现出良好的化学抵抗性。这种技术不需要加热等后处理步骤，从而减少了对仪器的要求，同时，3D打印模具可以被多次使用，大大降低了成本。笔者认为，这种技术有向全球市场推广和实施的可能，创造了在护理点（POC）直接创建理想设备的可能性，并在必要时改变其设计。但该技术也存在一些缺点，如制造疏水屏障的手动程序较繁杂、打印成本高、耗时长、打印精度不能满足使用要求等；因此，在未来的研究中，不断完善这一技术仍是广大科研工作者的重点工作内容。

2 检测手段

目前，纸基传感器的应用研究主要集中在医学、生物学和环境监测等领域，根据检测原理可以将纸基传感器的检测手段主要分为以下4类，如图3所示。

图3 纸基传感器的检测手段示意图：（a）单层μPAD通过多个SMP驱动阀门进行自动流控[36]；（b）基于智能手机安卓应用程序、通过定量分析比色法以进行分析[37]；（c）在菌株水平上，利用纸喷雾电离质谱法（PSI-MS）进行细菌分化[38]；（d）一种基于双发射荧光分子印迹聚合物纳米颗粒（DE-MIPs）涂层滤纸作为视觉检测神经递质多巴胺（DA）的测试条[39]Fig.3 Schematic diagramsof detection methodsfor paper-based sensors:(a)asingle-layerμPADfor automatic flowcontrol through valves actuated by multiple SMP[36];(b)analysis based on smartphone Android application using quantitative-analysiscolorimetry[37];(c)PSI-MSused to map bacterial differentiation at strain level[38];(d)a coated filter paper based on DE-MIPs served asa test strip for visual detection of theneurotransmitter DA[39]

2.1 色度

通过色度的比对能更简单、更直接地用肉眼观察和鉴别检测结果。如图3（a）所示，Fu等［36］开发了一种新型形状记忆聚合物（SMP）驱动的可控流体阀，用于μPAD的流体操作，实现了纸基微流控平台的自动化多步比色酶联免疫吸附测定（ELISA）。研究人员进一步利用比色法原理制备了一种便携式比色仪，利用控制片上阀操作，量化比色信号输出，显示分析结果，并将数据无线传输到智能手机，用于远程医疗应用；该平台具有占地面积相对较小、周期长度容易调节、测量设备更经济和集成的优点。此外，比色法作为一种对生物标记物超灵敏检测的方法，被重点应用于柔性可穿戴智能传感领域。如图3（b）所示，Biswas等［37］报道了一种简单、经济（0.02美元/次）、快速（5 min内）、与智能手机应用集成的纸基定量分析传感器，用于现场检测血红蛋白（Hgb）浓度。该研究中的定量分析比色法通过智能手机的安卓应用程序（Sens-Hb）实现，集成了图像采集、实时分析和结果发布的关键操作步骤。目前，这种纸基传感器提供了一种稳健、准确、经济的诊断方法，可用于农村地区，以便利此类地区分散的医疗资源，并有望在将来取代世界卫生组织的比色量表。然而，比色法很容易受被检测物质浓度的影响，一般不用于超低浓度物质的检测，且环境光的强度也会影响该方法的检测灵敏度。

2.2 质谱

目前，利用纸基分析设备作为传感平台的检测手段通常对分析有特殊要求，因此，具有高质量分辨率质谱的出现就满足了单点多目标同时检测的需求。近年来，PSI-MS技术备受关注。如图3（c）所示，Chamberlain等［38］首次利用PSI-MS对哺乳动物肠道细菌形成的草杆菌（Oxf）进行了菌株水平的细菌分化。该分析技术采用归一化细胞裂解液和全细胞、利用高分辨质谱、通过多元统计方法进行分析区分，检测到一组菌株特异性肿块，可作为菌株指示性生物标记物。这种新颖的应用具有很好的临床意义，因为它可以用于区分致病菌及其无害的共生亲属，节省临床诊断时间和花费。PSI-MS具有分析速度快、样品制备要求低、操作简单、价格低廉和易分离的优点，在不同类型的细菌鉴定及食品和药物化合物的高通量分析中具有潜在应用。因此，笔者认为，未来的研究应扩大PSI-MS的应用范围，以鉴别和鉴定多种细菌中的菌株，特别是那些具有临床相关致病菌的菌株。与此同时，PSI-MS技术在一些有毒有害化合物的分析中存在严峻的挑战，尤其是对某些难电离化合物（如塑化剂）的检测；而且该技术检出限低，不能完全满足低含量化合物定量分析和半定量分析的要求。

2.3 荧光

荧光法是通过测量光致发光的光强以测定荧光物质含量的方法，该方法具有简便、快速、灵敏度高的特点，已普遍应用于诊断各种疾病。如图3（d）所示，Wang等［39］通过在滤纸表面涂布DE-MIPs制得一种简易的测试条，用于视觉检测神经递质DA。与传统的检测方法相比，基于纸张的分析测试条更加快速、方便，无需使用昂贵的仪器或设备进行现场和目视分析；此外，该测试条通常只需要少量样本（5～20μL），这在长期疾病监测且需进行连续检测DA的案例中，具有突出优势。荧光检测法灵敏度高、选择性好、检测可视化、检测速度快、检出限低。然而，利用该方法进行检测时，带重叠和不可避免的背景干扰限制了多目标检测；此外，在检测器件的便携性方面还有较大的发展空间，因此，荧光检测与简小、轻便的纸基传感设备组合，可将体外检测推向一个新高度。

2.4 电化学

近年来，可穿戴式电化学传感器引起了研究人员的极大关注，并取得了重大进展，特别是在设备集成方面；电化学方法与纸张的高集成也被广泛报道，该结合优点明显，如检测灵敏度和准确度高、检测成本低、简单易行、实时性强等。如图4（a）所示，Li等［40］报道了一种低成本的、独立、一次性的、用于实时分析汗液的可穿戴式高集成传感纸（HIS）；通过利用简单的印刷工艺，将疏水性保护蜡、导电电极和MXene/亚甲基蓝（Ti3C2Tx/MB）活性材料复合于HIS上，同时，三电极独立的三维位置有利于酶的修饰和固定，也有利于电解质的可及性，使得具有双通道的HIS能够同时检测葡萄糖和乳酸。电化学检测技术虽然为可穿戴纸基传感设备的创新和研发提供了较好的技术储备，但仍存在选择性较差的问题。

2.5 拉曼分析

拉曼分析技术是利用拉曼散射效应进行分析的一种方法，该方法可通过不同频率入射光的散射光谱得到分子振动和转动方面的信息，广泛应用于分子结构的研究。近年来，一种全新的、极有发展前景的横向流动分析（LFA）结合表面增强拉曼散射（SERS）的技术平台吸引了众多研究人员的关注。如图4（b）所示，Schlücker等［41］介绍了一种利用定制光纤探头的SERS-LFA阅读器，其可用于快速、定量和超灵敏的POCT，如妊娠激素人绒毛膜促性腺激素（hCG）在临床样本中的检测等。该设备轻巧、实惠，可提供线照明；该设备的实现为SERS技术的实际应用奠定了基础、实现了POCT的推进发展且具有在其他领域中应用的潜力，如临床化学、食品和环境分析、药物测试等。然而，拉曼分析技术中涉及到的仪器复杂，对操作的专业性要求高，因此可以考虑向仪器的自动化方向发展。

2.6 温度

随着传感技术的快速发展，用于温度检测的仪器也越来越多，如日常生活中常用的温度计就是基于热平衡原理的接触式测温仪器。如图4（c）所示，Zhou等［42］首次提出了一种在纸张复合装置中使用温度计对病原（如结核杆菌DNA）进行定量遗传检测的低成本光热生物传感方法。研究人员使用价格低廉的温度计作为信号记录器，在最佳条件下定量检测目标DNA。与传统比色法相比，该方法不需要任何昂贵的分析仪器，可以实现更高的灵敏度且没有颜色干涉的问题。在基因分析应用方面，该检测方法简单、易于操作、价格低廉，预计在不久的将来，利用温度计作为信号解读器将开发出更多新型的基因分析方法。总的来说，温度检测技术对开发简单、低成本及小型化的光热诊断平台提供了技术支撑，使其在POCT疾病诊断方面具有巨大的应用潜力，特别是在资源相对贫乏的地区。然而，温度计这类接触式测温仪器也存在弊端，如测温元件需与被测物质接触后才能进行热交换从而达到热平衡，这就会产生滞后现象，导致测量的温度不够准确。另外，这种检测方法极易受到耐高温材料的限制，因此不适用于测量较高的温度。

图4 纸基传感器的检测手段示意图：（a）HIS的结构剖析[40]；（b）激光线聚焦的光纤探头在5 s内获得整个测试线路（TL，约4 mm）的平均拉曼光谱[41]；（c）基于光热效应和纸芯片的DNA检测原理[42]；（d）3D纸基等电点聚焦（3D-IEF）平台[43]Fig.4 Schematic illustrationsof detection methodsfor paper-based sensors:(a)structureanalysisof HIS[40];(b)thelaser-focused fiber-optics probeobtainingtheaverage Raman spectrumof theentiretest line(TL,approx.4 mm)in 5 s[41];(c)DNA detection mechanismbased on photothermal effect and paper chip[42];(d)the 3Dpaper-based IEFplatform(3D-IEF)[43]

2.7 分离富集

分离富集包括分离和富集两个互相关联的化学或物理过程，在分析过程中分离和富集通常是同时实现的；其可以在血液、体液及其他液态样品中对不同种类细胞实现快速分离、富集以及捕获，也可以与酶联免疫技术相结合以进行丝绸微痕的鉴定；分离富集法在地质、药物、食品、环境、冶金等方面获得了广泛的应用。如图4（d）所示，Niu等［43］首次开发出了一个用于高盐样品直接预处理的3D-IEF平台，该平台由电源、储层和分离通道组成，采用折纸和堆叠的方法制得，可以同时分离和富集低盐和高盐样品中的蛋白质，并进一步结合比色法和横向流条法对临床尿液和血清样品中的微量白蛋白尿和C-反应蛋白进行直接预处理和定量分析。该方法减少了传统IEF系统直接处理高盐样品时的困难，并为生理样品中的蛋白质现场分析提供了一个多功能、小型化、低电压需求的分析平台。分离富集技术的使用促进了μPAD在复杂生理样本蛋白质分析中的实际应用，同时也推动了纸基传感器设备在现代分析中的发展。分离富集技术所需的设备简单，操作快速，适用于微量组分的富集和高纯物质的制备，但同时也存在耗时长、工作量大、周期长的缺点。

3 多元应用

近年来，随着可穿戴医疗、柔性电子学等技术的发展，绿色环保的纸基传感器的研究更加具有靶向性，可被广泛应用于多个领域。未来人们对于个性化医疗、人工智能等的需求将日益增长，使得纸基传感器具备广阔的发展前景。以下笔者将详细介绍一些目前应用较为广泛的实例，具体如图5所示。

图5 纸基传感器的相关应用示意图：（a）小RNA提取、发夹式探针-指数放大反应（HP-EXPAR）原位扩增和多路分析程序[44]；（b）用于检测细菌脂多糖（LPS）的3D纸基细胞电化学传感器[45]；（c）基于荷叶和蝎子的耦合仿生学策略制备可用于水下测试的纸基应变传感器[19]；（d）纸基免疫传感装置用于早期诊断阿尔茨海默症、测定胎儿素B和聚簇蛋白[46]；（e）3D纸基μPAD电化学免疫分析装置制备工艺[47]；（f）用于丁酰胆碱酯酶（BuChE）活性检测的3D打印酶反应器纸喷雾筒（3DER-PS）质谱试剂盒[48]Fig.5 Schematic diagrams of relevant applications for paper-based sensors:(a)the procedure for small RNA extraction,in-situ HP-EXPAR amplification,and multiplexed analysis[44];(b)apaper-based 3Dcellular electrochemical sensor for detection of bacterial LPS[45];(c)apaperbased underwater testingstrain sensor fabricated based on thecoupled bionicsstrategy of lotusleaf and scorpion[19];(d)paper immunosensing devices for early diagnosis of Alzheimer's disease and determination of fetonin B,and cluster proteins[46];(e)the fabrication processof 3D μPADelectrochemical immunoassay device[47];(f)the3DER-PSMass Spectrometry Kit for BuChEactivity detection[48]

3.1 聚合酶链式反应（PCR）

PCR是一种用于放大、扩增特定DNA片段的分子生物学技术，可以将其视作生物体外的特殊DNA复制技术。该技术是目前最为成熟、临床应用最广泛的分子诊断技术。因其具有灵敏度高、特异性好、及时方便等优点，已经成为许多临床诊断的“黄金标准”，被广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、血筛、遗传病基因检测等多个领域。如图5（a）所示，Deng等［44］首次研制了一种用于多路小RNA分析的集成纸基微流控芯片装置，用于分析多种肿瘤细胞的小RNA，从而更便捷地检测肿瘤生物标记物。在该系统中，小RNA的提取和纯化不需要离心处理，通过聚醚砜（PES）纸屑即可完成。随后，在纸基微流控芯片上直接进行HP-EXPAR的设计。为了同时实现多重检测，设计了一种可折叠堆积的多层纸基芯片，使其具有更强的可移植性和适用性。该方法采用量子点作为信号标记，因而具有较高的光学检测效率。此外，引入磁片替代纸基芯片的层堆积，不仅保证了相邻层之间的接触，而且促进了样品的分散。结果表明，该技术获得了理想的灵敏度范围（3105～3108份，限制为3106份），多种肿瘤细胞的小RNA分析与实时聚合酶链反应（qRT-PCR）的结果一致。研究者对纸基微流控芯片［49］的深入研究较早，如今其与PCR技术的完美结合使其在医疗保健、环境监测和食品安全等领域的各种POCT应用中显示出巨大潜力，同时也使纸基传感设备的商业化应用成为可能。

3.2 病原体

快速检测和准确鉴定病原体在临床实验室检测、食品工业以及环境监测方面至关重要，目前的细菌培养、核酸扩增和酶联免疫等病原体诊断方法不仅耗时费力，还需复杂的仪器设备，不适合现场即时检测。因此，构建快速有效的纸基传感平台以用于检测病原体成为研究人员的重点工作。如图5（b）所示，Jiang等［45］首次构建了一种基于细胞-凝胶-纸基培养系统的微型化、低消耗、低成本、基于纸张的3D细胞电化学传感器，为LPS提供了检测平台。该平台采用差分脉冲伏安法记录LPS影响下的电流信号。结果表明，肠沙门氏菌血清型肠炎的LPS可显著增加峰值电流，峰值电流范围为1102～1104 ng/mL，且呈剂量依赖性。该方法检出限为3.5103 ng/mL，线性范围为1102～1103 ng/mL。用Griess法对Raw264.7释放的一氧化氮进行分析，证实了上述研究结果。随后，将该微型传感器应用于果汁样品中的LPS检测；结果表明，该方法回收率高，相对标准偏差小于2.65%，可检测到102～105 CFU/mL细菌污染样品中的LPS，说明该传感器具有实用价值。纸张在该传感器中的功能为：①作为丝网印刷电极的基质材料和②作为3D细胞培养的支架。该传感器中的纸基材料成本低且可以重复使用。由此可知，研究人员成功构建了一种新型、低成本、高灵敏度的纸基传感器，其不仅适用于生物传感和LPS检测，而且可用于评价食品中革兰氏阴性菌的污染程度，对反映食品中细菌污染程度具有重要意义。

3.3 皮肤、汗、触觉、压力

近年来，柔性可穿戴传感技术发展迅速；以人体最大的感觉器官皮肤为例，可穿戴传感设备通过皮肤上分泌的汗液和来自外部的压力等因素以帮助人们进行健康评估和运动监测。然而，随着一次性电子产品的污染日益加剧，绿色环保便成为大众追求的理想目标，因此，纸基传感器备受关注。然而，纸基电子产品遇水时容易失效，因此无法应用于潮湿或水下环境，这极大地限制了纸基传感设备的进一步发展。近期，一些科研人员对此提出解决方案。如图5（c）所示，Liu等［19］运用耦合仿生学策略，以蝎子超灵敏振动传感器官的狭缝结构和荷叶超疏水表面的乳头状结构为灵感，成功制备了一种具有超疏水特性和超灵敏振动传感能力的纸基应变传感器，用于检测从细微变形到剧烈运动的各种人体动作和微小的水下振动；结果表明，该应变传感器的应变因子为263.34、应变分辨率为0.098%、响应时间为78 ms、水接触角为164°，具有优异的稳定性（可经受12000次循环使用）。这种结合仿生学策略的纸基应变传感器不仅适用于常规可穿戴电子设备实时监测手指关节等人体运动，还可以检测微小的水下振动，显示出其在水环境保护和军事防御等众多应用领域中的巨大潜力，如水下机器人等。

3.4 神经

有效的神经递质即时检测技术可用于神经系统疾病的临床前期研究和早期诊断。在众多即时检测平台中，比色纸免疫传感器在神经递质检测领域取得了长足进展。阿尔茨海默症是一种常发于老年人群体的慢性疾病，其主要特征表现为缓慢的大脑功能衰退。如图5（d）所，Brazaca等［46］开发了一种基于纸张的横向流动比色免疫传感器，用于同时和快速测定阿尔茨海默症的血液生物标记物（Ab）、胎儿素B和聚簇蛋白。他们将靶向生物标记物的选择性抗体固定在金纳米颗粒（AuNP）上，并沉积在纸基材料上。在纸制装置中添加样品后，生物液体横向流向选择性抗体，使得AuNP-Ab在测试区域积累，导致样品从白色变为粉红色。采用自定义算法进行图像分析，自动识别分析区域和颜色聚类，比较了比色法和电化学方法对生物标记物的精确定量，确定了性能最佳的颜色参数。结果表明，该方法线性相关性良好（R2=0.988和0.998），重复性好（RSD=2.79%和1.82%，N=3）。该传感器在辅助阿尔茨海默症的诊断和快速研究方面具有很大潜力，可简便、精确地诊断阿尔茨海默症的生物标记物；帮助医务工作者更好地了解该疾病的机制，并可能改进治疗方法，并使常规检测更容易被获得，提高整个医疗保健部门对该疾病的早期检测；从而有望延长阿尔茨海默症患者的预期寿命。利用该免疫传感器对蛋白质混合物的特异性进行测试，结果表明，其在复杂环境中显示出可忽略的交叉反应性和良好的性能。此外，该设备还可用于多种其他分析物和生物标记物的多重检测；如果需要额外的蛋白质干扰分析，还可以添加传感分支。

3.5 器官芯片和组织工程

近年来，器官芯片逐渐进入研究人员的视野，成为研究热点之一。器官芯片可在体外模拟器官水平的功能，用于预测人体对药物或外界不同刺激产生的反应，在生命科学和医学研究、新药研发、个性化医疗、毒性预测和生物防御等领域具有广泛的应用前景。此外，一些功能组件，如电化学电池、磁性定时阀等，也常被集成于纸基微流体上，以实现对多种免疫反应的分析。如图5（e）所示，Ma等［47］展示了一种基于蜡印和纤维素纸基堆叠技术的3DμPAD电化学免疫装置，该装置由2层堆叠的方形纸张组成，分别命名为Paper A和Paper B；其中，Paper A的背面为免疫阵列图案，Paper B表面上则制备了电化学细胞。将2张纸背靠背放置（堆积）即组成3D纸基μPAD电化学免疫装置以用于癌症标记物检测，如γ-甲胎蛋白（AFP）、癌抗原123（CA123）、癌抗原199（CA199）和癌胚抗原（CEA）。研究人员进一步全面分析了纸基微流体技术及其在细胞上的应用，如长期细胞培养、细胞捕获和检测、生化分析（小分子、蛋白质DNA）等。纸张表面的细胞培养阵列可以提供化合物或药物的高通量筛选平台，展现了纸基微流体在细胞分析中的潜力；纸张堆积技术则简化了纸基微流体中细胞的三维培养。然而，该技术在以下方面仍存在局限性和挑战：细胞培养的标准化、纸张改性、纸张自身荧光干扰、纸基材料与检测设备的集成等。

3.6 血液、心脏和血型

随着基础生物医学的显著进步，寻求更快速、灵敏检测疾病生物标记物的方法势在必行。特异性的生物标记物对疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控起着至关重要的作用。人体的血液血型、尿液和唾液中蛋白质等的检测，已实现了快速和高效的测定。然而，人血清的检测通常需要复杂的样品前处理、繁琐的操作和精确的条件控制，尤其是对血清生物标记物（酶）的检测。BuChE是一种水解酶，可用于催化神经功能中胆碱酯的水解，主要存在于血清、肝脏、大脑和其他组织中，它是退行性疾病、肝损伤和有机磷中毒的关键生物标记物。血清中BuChE的水平与多种疾病的病理相关，因此快速定量BuChE对临床医学具有重要意义。如图5（f）所示，Yang等［48］提出了一种集温度控制、酶反应、分析物转移和纸张喷雾电离功能于一体的便携式3DER-PS的设计与制造，该3D打印试剂盒集成了一个控制系统，以保持温度在同一水平。研究人员将4-巯基丁基胆碱功能化的金纳米颗粒包裹在纸带上作为BuChE的指示物。酶促反应后，生成的产物通过纸底物进行色谱转移，用于质谱电离检测。该方法需要简单的样品制备步骤，但具有较高的精度；与定量BuChE活性的常用方法（比色法埃尔曼法）相比，该方法的优点是现场检测避免了样品的降解，非现场集中信号检测提高了检测的可靠性。3D ER-PS平台的研发不仅为临床BuChE活检提供了一种新的解决方案，而且为其他类型血清生物标记物分子的快速分析和个性化医疗的发展奠定了重要基础。

3.7 环境、食品和药物

随着社会经济的蓬勃发展以及生活水平的显著提高，人们对环境质量、食品和药物安全等有了更高的要求。以食品为例，掺假现象一直是消费者较为关心的问题，因此，如何保证食品安全对于保障消费者生活品质具有重要意义。近来，有学者对生产成本高、市场价格高的石榴汁检测进行了研究。如图6（a）所示，Hu等［50］开发设计了一个基于纸/聚合物的混合芯片实验室（LOC）平台，将DNA提取、环介导等温扩增（LAMP）反应及其测定结果可视化地集成于单一设备上，得到可用于检测果汁的装置。利用该装置检测2μL的新鲜石榴汁及5μL的新鲜苹果汁和葡萄汁，从样品进入检测装置至得出分析结果，整个过程可在1 h内完成，每次测试成本约为4美元。因此，其具有检测快速、灵敏度高、成本低廉和可循环使用的特点。该装置不需要实验室仪器，可以在现场应用；尤其是在资源有限的环境下，通过设计针对不同水果品种的LAMP引物，即可实现对多种果汁和其他食品的鉴定和鉴别。这无疑是纸基传感器在食品鉴定领域的一次重大突破。

3.8 肿瘤癌症外泌体

癌细胞释放的外泌体可作为信使以调节癌细胞及其微环境。过去几年中，各种基于纸张的LFA设备已被开发出来并用于分析生物样本中的外泌体，这些方法虽然有效，但仍存在一些缺陷，包括灵敏度提高有限、需要样品预处理和多次孵育/洗涤步骤，限制了它们在POCT的潜在应用。如图6（b）所示，Guo等［51］开发了一种纸基等速电泳（ITP）技术以克服这些障碍。研究人员首先在待测人血清样本中加入了从健康人血清蛋白和前列腺癌细胞中提取的外泌体，随后利用该技术平台对其进行测试。在阴离子ITP条件下，该技术平台显示性能优越，能同时检测含有癌细胞液体和健康细胞液体的浓度，与增强发光酶免疫分析法相比，该技术平台的检测极限提高了30多倍。此外，该技术平台能选择性地检测外泌体中的蛋白质，进一步证明了该技术平台在分析外泌体蛋白方面的灵敏度和潜力。该技术能够：①从癌变细胞和健康细胞中快速分离和鉴定外泌体；②对目标外泌体的选定外泌体蛋白生物标记物进行多重检测。此技术平台可用于疾病衍生外泌体的POCT检测及初级保健环境中癌症早期的筛查。

图6 纸基传感器的相关应用示意图：（a）纸/聚合物基微流控装置用于石榴汁的鉴定[50]；（b）用于检测癌细胞外泌体的ITP装置[51]；（c）绘制葡萄糖（GLU）、人血清白蛋白（HSA）和糖基化白蛋白（GA）信号图的传感器平台[52]；（d）纸基弹性蛋白酶检测设备（PEDD）检测撕裂和创伤液系统中人类中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）浓度[53]；（e）含纸基传感器芯片、带有定制侧壁的商用滤芯呼吸面罩[54]；（f）纹制皮肤表皮电池[55]Fig.6 Schematic diagrams of relevant applications for paper-based sensor:(a)paper/polymer-based microfluidic device for the authentication of pomegranatejuice[50];(b)apaper-based ITPdeviceused todetect exosomesof cancer cells[51];(c)thesensor platformused todraw signal graphs for GLU,HAS,and GA[52];(d)human neutrophilic elastase concentrations in a tear and wound fluid system detected by using paper protease detection equipment[53];(e)a commercial breathing mask with filter element and customized side wall containing paper sensor chip[54];(f)tattooingepidermal battery on skin[55]

3.9 糖尿病

糖尿病是威胁人类健康的常见重大疾病之一，在糖尿病治疗或监控期间，血糖检测是必测项目。此外，糖化血清蛋白、糖化血红蛋白和糖基化比率也可被用于诊断或检测糖尿病。目前，临床上用于诊断糖尿病的检测设备繁多，随着检测技术的改进，使得同时检测血糖和糖基化比率成为可能。但大多数血糖监测工具进行检测时需要穿刺皮肤抽血，因此，亟需开发无创便携式的血糖检测工具。如图6（c）所示，Ki等［52］开发了一种基于特定酶促反应和免疫分析的传感器，可以同时检测人血清白蛋白的血糖水平和糖基化比率。为了测试所开发的传感器性能，研究人员对健康受试者和糖尿病患者的临床血清样本进行了分析，发现临床血清样本的血糖水平和糖基化比率的实验测定结果具有合理的相关性，血糖水平和糖基化比率测定结果的R2分别为0.932和0.930；传感器对血糖和糖基化率的平均检测回收率分别为85.80%和98.32%。研究人员进一步对研究结果中的血糖水平和糖基化比率与糖尿病患者的临床诊断值进行了交叉核对，结果表明，该纸基传感器用于检测血糖和糖基化比率将有助于更好地评价和临床管理糖尿病患者，对急慢性糖尿病的诊断和监测具有重要意义。

3.10 伤口

纸基诊断设备由于其成本低、用户友好和方便等优点已被广泛应用于尿液或血液等的检测以评估各种临床疾病的存在和状态，其大多被用于资源或能源缺乏的国家。近来，伤口分析成为纸基传感设备研发的主要应用领域。如图6（d）所示，Yang等［53］开发了一种PEDD用于临床伤口评估，该设备专门检测HNE。该设备灵敏度为0.631μg/mL，可用于检测伤口表达的蛋白酶活性，具有灵敏度高、响应速度快、样品量要求低和设备简单的优点，为该技术的科研和商业化发展均提供了设备支撑，同时也促进了相关POCT检测设备的开发。

3.11 呼吸和泪液

呼吸检测是医学研究领域的一项重要生理指标。过氧化氢（H2O2）是与哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺癌相关的重要生物标记物，可在呼出的气体中检测到。目前医院里常见的呼吸监测设备体积较大且价格不菲，不利于随身携带和日常监测。因此，设计一款体积小、功耗低、价格适宜的呼吸监测设备是大势所趋。如图6（e）所示，Maier等［54］开发了首个一次性纸基电化学可穿戴呼吸传感器，其可以实时监测人体呼吸中呼出的H2O2，无需校准，并可集成到商业呼吸面罩中，用于现场测试呼出的氧气以及临床麻醉。为了提高H2O2的传感精度，研究人员通过安培法进行微分电化学测量，其中，丝网印刷普鲁士蓝介导和非介导碳电极被用于微分分析；实现了实时测量H2O2的功能。该装置主要有5个优点：①由于测量方法的差异，消除了各种干扰物质和/或环境条件（如温度、湿度）的影响，因此，检测结果可靠；②通过改变、修改和覆盖传感电极的材料（如利用金属、金属氧化物、半导体微粒子和纳米粒子、酶、选择性膜或导电聚合物等），可将此传感器模型扩展到分析其他呼出的化合物；③柔性、吸湿多孔的纸基材料在纸基传感器中同时作为固体电解质和电极衬底，避免了采用额外膜（包含电解质）材料，且大幅提高了传感表面积和收集量；④可自动调整感知表面的方位和孔隙率以减少呼吸阻力，提高传感器信号质量；⑤无需校准且可持续监测。

3.12 电子电极储能

近年来，柔性可穿戴电子设备的兴起推动了柔性能源存储技术的快速发展，许多研究人员对驱动新一代柔性可穿戴电子设备和系统的柔性电源产生了极大的兴趣。因此，纸基太阳能电池、超级电容器和电池代表了一种新型发展方向。纸基材料易于加工且与卷对卷制造技术兼容；此外，纸基材料因其灵活、轻量、生物兼容、易于回收、潜在的低环境影响而被广泛用于储能器件的制造。Francesca等［55］综述了纤维素基光伏和储能装置的研究进展，回顾了纸基超级电容器和电池的最新发展，重点介绍了在纸张表面打印太阳能电池及如何提升其稳定性能、纸基超级电容器、纸基电池的制造工艺及其潜在应用和制备生物活体电池的可能性（见图6（f））。通过对比文献，研究人员认为需要进行更多工作以继续提高纸基电源的峰值性能，特别是对其稳定性和相关印刷制备技术的研究。纸基电池和超级电容器的未来应用潜力不容小觑。

4 结语及展望

本文从工作原理和相关制备技术、基本检测机制、多元应用等方面综述了近年来以功能性材料纸作为基材的各种类型传感器的研究进展。目前，纸基传感器虽然在人体呼吸、免疫检测和仿生应变等诸多领域取得了显著的进展，但仍然存在许多值得进一步探究的方向：①纸张粗糙多孔的表面结构和易脆性使其发展受到限制，因此，寻求可替代的新型生物可降解材料仍是重中之重；②纸基传感器的制备成本高昂且制备时仅依靠单一制作技术，难以满足个性化需求且不能克服制备技术本身的缺点，因此，可以考虑多种制备技术相结合；③纸基传感器的检测方法大多具有的较高专业性，制约了纸基传感器从实验室走向规模化市场应用的进展，开发简单便捷的自动化检测技术迫在眉睫；④除本文提到的应用领域，纸基传感器芯片还可集成到其他功能性产品中，从而发挥其最大效用。在此，笔者也希望通过进一步研究，能够解决目前存在于纸基传感器领域的一些问题，将其发展推向新高度。笔者相信，未来纸基传感器将取得更加显著的研究成果。