妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清CG、TSH水平变化及意义

占 华 ，王慧华 ，潘惠玉

(1.桐乡市第四人民医院 全科门诊，浙江 嘉兴 314500；2.桐乡市第一人民医院 妇产科，浙江 嘉兴 314500；3.桐乡市妇幼保健院 妇产科，浙江 嘉兴 314500)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种妊娠中晚期易发的妊娠并发症，临床表现为胆酸异常升高及皮肤瘙痒。ICP患者母体在终止妊娠后，临床病症会随之消失，且相关血清指标也会恢复正常，但会增加早产、胎儿窘迫、围产儿死亡、死胎等不良围产结局概率。目前为止，尚未有针对ICP高危诊断的特异性较高的检测指标。有研究表明血清甘胆酸(glycocholic acid hydrate，CG)水平与胎儿并发症发生率呈正相关，可以用于ICP诊断。孕期促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)会导致机体免疫调节失衡引发ICP，因此也可用于ICP的检测。本研究观察ICP孕妇CG、TSH水平的变化，并探讨CG、TSH在ICP中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取桐乡市第四人民医院2017年8月—2018年7月就诊的ICP孕妇257例，均符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中ICP诊断标准，单胎妊娠。排除标准：①妊娠前有肝胆病史；②合并有前置胎盘、子痫前期及羊水过少情况；③妊娠前合并全身急、慢性病；④妊娠前合并严重自身免疫缺陷病。将257例ICP患者设为ICP组，并选取同期进行产检的健康孕妇60例作为对照组。ICP组孕妇年龄19～42岁，平均(27.59±6.48)岁；孕周19～36周，平均(27.39±7.62)周，其中轻度ICP(10 μmol/L ≤ TBA < 40 μmol/L，且仅发生皮肤瘙痒)149例，重度ICP(TBA≥40 μmol/L，除皮肤瘙痒外还有其他症状)108例。对照组孕妇年龄19～41岁，平均(28.19±8.68)岁；孕周18～36周，平均(27.52±7.21)周。两组孕妇的年龄、孕周等一般资料比较差异无统计学意义(>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 实验室检测 对照组孕妇于产检当日清晨采集空腹静脉血3 mL于分离胶促凝管中，3 000 r/min离心5 min后留取1 mL上清液，保存于4 ℃条件下，12 h内完成各项指标检测。ICP组孕妇均于住院次日清晨采集空腹静脉血3 mL，处理方法同对照组。

血清CG含量采用胶乳增强免疫比浊法检测，通过血清CG与CG抗体胶乳颗粒特异性反应，结合成抗原抗体复合物，形成一定的浊度，改变了反应液的透光性能。在抗体足量时，浊度的高低与血清CG含量成正比，通过测定浊度，与CG标准曲线比较，即能得出血清中准确的CG含量。

采用日立7600全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBA水平，TBA含量采用第4代酶循环法测量；罗氏601全自动化学发光分析仪检测TSH水平。所有指标的测量均使用仪器配套试剂，由专业熟练的检验科医师严格按照说明书操作步骤进行。

1.3 观察指标 比较各组孕妇血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平的差异，记录各组孕妇的围产儿结局情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本检验；计数资料以例或百分比表示，比较采用检验；应用受试者工作特征(ROC)曲线评价血清CG、TSH水平诊断ICP的效能，并计算出Cut off值。<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICP组和健康对照组孕妇血清指标水平比较 检测结果显示，ICP组CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于对照组，差异具有统计学意义(<0.05)。见表1。

2.2 不同ICP程度孕妇血清指标水平比较 比较不同ICP程度孕妇血清指标水平，结果显示，重度ICP组CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于轻度ICP组，差异具有统计学意义(<0.05)。见表2。

2.3 各组围产儿不良结局发生情况 ICP孕妇均有早产、胎儿窘迫、围产儿死亡、死胎情况，对照组中无围产儿死亡及死胎情况，各组围产儿不良结局发生情况见表3。

表1 ICP组和健康对照组孕妇血清指标水平比较Table 1 Comparison on levels of serum indexes between ICP group and healthy control

表2 不同ICP程度孕妇血清指标水平比较Table 2 Comparison on levels of serum indexes among pregnant women with different severity of

表3 对照组及不同程度ICP组围产儿不良结局发生情况比较[n(%)]Table 3 Comparison of adverse outcomes in perinatal infants among control group and different ICP groups[n(%)]

2.4 血清CG、TSH诊断重度ICP的效能分析 ROC分析结果显示，CG诊断重度ICP的AUC=0.904，95%CI为0.851～0.929，Cut off值为14.69 mg/L，TSH诊断重度ICP的AUC=0.837，95%CI为0.783～0.890，Cut off值为5.61 mIU/L，CG的AUC高于TSH，差异有统计学意义(<0.05)。见图1。

图1 血清CG、TSH诊断重度ICP的ROC曲线Figure 1 ROC curves of serum CG and TSH in the diagnosis of severe ICP

3 讨论

ICP发病的具体机制尚不明确，肝细胞受损是ICP发生的重要因素之一。当孕妇肝细胞受损时，会引起胆汁酸(BA)代谢障碍，导致TBA水平及CG水平显著升高。CG是妊娠晚期最主要的一种胆汁成分，由于妊娠期胎盘会合成大量雌、孕激素，肝脏代谢负荷加重，引起肝细胞膜、胆管膜的脂质成分发生显著变化，再加上肝小叶中央区周围毛细血管内胆汁淤积，导致CG代谢紊乱，孕妇发生ICP，而高水平的CG对母婴结局影响非常大。CG是目前公认的诊断及评价ICP最为敏感的指标之一，但由于目前检测方法缺乏标准致其临床价值受限，加上干扰因素多、特异性欠佳等因素，故目前国内外相关指南中未将其列入检测方法并细化判断标准。与传统的放射免疫法相比，胶乳增强免疫比浊法检测的CG结果稳定，准确性高，线性范围广，并且对大多数仪器适用，有利于急诊检测。因此，本研究利用胶乳增强免疫比浊法测量ICP孕妇的CG水平。

TBA作为肝脏分解胆固醇后的产物，绝大部分的BA会经过肠壁吸收重返肝脏再利用，从而形成BA的肠肝循环，虽然有研究指出TBA可作为诊断和检测ICP的指标，但是也有研究表明TBA用于检测ICP缺乏循证证据。孕早期母体甲状腺激素会进入羊水及卵黄囊液中，从而导致母体甲状腺素需求升高，但母体合成及分泌不足，会导致TSH水平升高，因此TSH也可以作为一种ICP的辅助检测指标。

本研究结果中，ICP孕妇血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于健康孕妇，可能是因为ICP孕妇肝功能存在不同程度的损伤，ALT及AST等肝功能指标升高，同时胆汁排泄受到了阻碍从而在外周血循环中堆积，进而引起CG、TBA水平升高，同时甲状腺素的合成及分泌不足，会促使机体TSH的分泌升高，以加强甲状腺功能，促进甲状腺素分泌。同时本研究还发现CG、TBA、ALT、AST、TSH水平随着ICP严重程度加深而升高，与黄中志的研究结果一致，表明CG、TBA、ALT、AST、TSH水平与ICP病情严重程度关系密切。

ICP母体预后良好，主要危害围产儿。有研究发现，ICP孕妇发生早产的概率为19.0%～60.0%，发生胎儿窘迫的概率为22.0%～41.0%，围产儿死亡的发生率为11.0%～20.0%，死胎的发生率为2.0%，可见ICP早期诊断及治疗对于降低新生儿不良结局意义重大。本次研究中，ICP组孕妇围产儿的早产及胎儿窘迫的发生率均高于健康对照组，可能是因为ICP导致TBA升高，会刺激前列腺素的释放，提高子宫肌层对缩宫素的敏感度，从而引起孕妇早产，同时高水平的胆汁酸会让绒毛间隙变窄，胎盘内供血不足，导致绒毛合体滋养层出现退行性改变，胎盘功能减弱，导致胎儿出现急性缺氧，引起胎儿窘迫甚至死亡。本研究结果还显示，CG、TSH诊断重度ICP的AUC分别为0.890、0.837，表明CG、TSH对重度ICP的鉴别有一定的临床价值，可见本次研究所采取的CG测量方式准确性高，能够区分CG和其他胆汁酸，干扰因素较少。

综上所述，ICP孕妇血清CG、TSH均高于正常孕妇，并且CG、TSH在诊断重度ICP有较高的应用价值。但本研究样本量较小，还需要更大样本量的研究来进一步证实本研究结果。