小剂量利培酮治疗首发精神分裂症患者的疗效及安全性

徐 芳 赵 倩 邢 炟

作者单位：沈阳积水潭医院药学部，沈阳 110027

精神分裂症是重型精神疾病，随着病情进展患者除精神症状外还可出现认知功能异常，给患者带来巨大痛苦[1-2]。首发精神分裂症患者若接受规律治疗，可最大程度降低远期复发率并促使患者回归正常生活[3]。利培酮是用于治疗急慢性精神分裂症的常用药物，尤其对阳性、阴性症状及并发的焦虑、抑郁等情绪异常等有较好的治疗效果，已在不少研究中被证实可改善精神分裂症患者的病情[4-5]，但关于利培酮在首发精神分裂症患者中的最适剂量尚未有明确结论。本研究就小剂量利培酮治疗首发精神分裂症患者的疗效及安全性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2020年10月于沈阳积水潭医院接受治疗的首发精神分裂症患者92 例作为研究对象，均接受利培酮治疗且回顾性分析治疗剂量分为小剂量组45 例与常规剂量组47 例。小剂量组中男24 例，女21 例，年龄18～73 岁，平均（40.92±9.71）岁，体重49～82 kg，平均（60.73±9.54）kg；常规剂量组中男25 例，女22 例，年龄17～74 岁，平均（41.03±8.96）岁，体重48～82 kg，平均（61.10±9.26）kg。两组患者性别、年龄、体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合ICD-10 精神分裂症诊断标准中对首发精神分裂症的定义；2）年龄≥16 岁；3）既往无精神分裂症相关治疗史；4）直系亲属签署了知情同意书。排除标准：1）明确的利培酮过敏史；2）合并抑郁症、躁狂症等其他精神疾病；3）既往脑梗死、脑出血、脑外伤病史；4）合并脑肿瘤。

1.3 治疗方法

小剂量组患者口服利培酮片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20041808，规格1 mg×20 片/盒），起始剂量为0.5～1 mg/d，第2～3 天开始根据患者病情逐步增加剂量至3 mg/d 并维持在这一水平，持续治疗8 周。常规剂量组患者利培酮起始剂量为0.5～1 mg/d，第2～3 天开始根据患者病情逐步增加剂量至6 mg/d 并维持在这一水平，持续治疗8 周。

1.4 临床评价

1）疗效判定标准：采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估患者的病情变化情况，PANSS 减分率=[（治疗前PANSS 评分－治疗后PANSS 评分）/治疗前PANSS 评分]×100%。PANSS 减分率≥75%为显效，50%≤PANSS 减分率＜74%为有效，PANSS减分率＜50%为无效。治疗有效率（%）=显效例数+有效例数/总例数×100%。2）炎症介质及神经营养因子：治疗前后分别留取两组患者的空腹外周静脉血并分离血清备用，采用酶联免疫吸附试验法检测炎症介质及神经营养因子水平，其中炎症介质包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6），神经营养因子包括胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF），试剂来源于上海心语生物科技有限公司。3）药物相关不良反应：用药期间，记录两组患者锥体外系反应（EPS）发生率，同时采用副反应量表（TESS）评估患者的不良反应严重程度。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗8 周后，两组患者治疗有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 两组血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比较

治疗前，两组患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平低于治疗前（P＜0.05），但两组血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比较(ng/L,±s)

表2 两组患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比较(ng/L,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数HMGB1 TNF-α IL-6常规剂量组47治疗前 30.41±4.33 19.51±2.74 51.29±6.31治疗后 21.33±3.62a 12.01±1.78a 32.63±4.47a小剂量组 45治疗前 30.28±4.17 19.46±2.49 51.42±6.50治疗后 20.91±3.54a 12.18±1.64a 32.88±4.52a

2.3 两组血清GDNF、BDNF 水平比较

治疗前，两组患者血清GDNF、BDNF 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清GDNF、BDNF 水平高于治疗前（P＜0.05），但两组血清GDNF、BDNF 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者血清GDNF、BDNF 水平比较(ng/L,±s)

表3 两组患者血清GDNF、BDNF 水平比较(ng/L,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 GDNF BDNF常规剂量组 47治疗前 293.30±34.61 472.19±50.74治疗后 372.54±43.70a 587.46±72.85a小剂量组 45治疗前 293.46±35.77 470.66±53.84治疗后 374.92±45.88a 588.20±75.21a

2.4 两组药物相关不良反应发生情况比较

小剂量组患者EPS 发生率及TESS 评分低于常规剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者药物相关不良反应发生情况比较

3 讨论

利培酮是苯丙异噁唑衍生物，属于强效多巴胺D2受体阻滞药，可以改善精神分裂症的阳性症状[6-7]，本研究入组的首发精神分裂症患者均以利培酮为主要治疗药物，但具体剂量存在差异。在以PANSS 减分率作为疗效评估标准中，不同剂量利培酮患者的疗效分级、治疗有效率相似，说明小剂量利培酮也可获得与常规剂量者相似的疗效，从整体上明确了小剂量利培酮应用的可行性。

越来越多研究发现精神分裂症患者脑内存在炎症病变，中枢神经系统功能受损时小胶质细胞被激活并发挥吞噬、分泌作用，可促进多种炎症介质分泌，具体可包括HMGB1、TNF-α、IL-6 等，其相互协同共同组成精神分裂症患者脑内复杂的细胞因子网络，并对神经元产生攻击作用，是患者神经功能持续下降的重要原因之一[8]。同时有研究发现，TNF-α、IL-6 与精神分裂症患者的精神病样行为相关，其高表达可导致患者神经元刺激减少，呈抑郁样症状[9-11]。本研究中不同剂量利培酮治疗后首发精神分裂症患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平较治疗前下降，但两组治疗后各个指标比较差异无统计学意义，说明不同剂量利培酮可获得相似的抗炎作用。

神经系统的炎症损伤可影响神经元营养供应并最终导致神经细胞损伤。GDNF 是人体认知功能的保护性因子，具有靶源性神经营养因子作用，可促进多巴胺（DA）能神经元成活并营养交感、副交感及感觉神经元，影响神经元的发育及分化[12]。BDNF可优化机体的学习及记忆能力，促进神经突触修复及再生[13]。本研究中两组患者经治疗后血清GDNF、BDNF 水平较治疗前增加，但不同剂量利培酮提升血清GDNF、BDNF 水平的作用无明显差异，再次佐证小剂量利培酮治疗首发精神分裂症的有效性。

本研究中，小剂量组患者EPS 发生率及TESS 评分低于常规剂量组。利培酮通过阻滞多巴胺D2受体对运动功能的抑制效应较其他抗精神病药物少，同时该药对中枢系统5-羟色胺（5-HT）能神经元和DA 能神经元的拮抗作用互相平衡，可以减少发生锥体外系不良反应的可能。利培酮的锥体外系不良反应发生强度一般与药物剂量正相关，故小剂量利培酮产生的不良反应较常规剂量组低，说明小剂量利培酮治疗在用药安全性方面的可靠性及优越性。

综上所述，小剂量利培酮治疗首发精神分裂症的疗效与常规剂量基本相同，但可显著减轻并减少药物相关不良反应的发生，推测首发精神分裂症患者更适用于小剂量利培酮治疗。但本研究纳入病例数有限，可能对结果数据产生一定影响，有待后续进一步开展大样本研究核实以上结论。