静脉药物配置中心抗肿瘤药物不合理使用情况研究

赵然,付婷婷（北京大学国际医院,北京 102206）

近年来，全球范围内恶性肿瘤发病率及死亡率显著升高，抗肿瘤药物应用越来越频繁。抗肿瘤药物在临床治疗中的合理应用应得到广泛关注和重视，加强临床用药医嘱的审核，使抗肿瘤药物的临床应用规范化，不断提高抗肿瘤药物应用的安全性、合理性、有效性。

北京地区某医院2015年成立静脉药物配置中心（PIVAS），开始承接抗肿瘤药物的配置工作。随着医院的不断发展，抗肿瘤药物的临床应用逐渐增多，抗肿瘤药物医嘱的审核与配置已经成为PIVAS工作中的重要部分，PIVAS目前采取人工审核模式，对不合理医嘱进行实时干预并记录。现就静配中心的抗肿瘤药物不合理使用情况进行分析研究。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过某医院PIVAS系统调取2019年1月-2020年12月抗肿瘤药物使用医嘱共23166条。对2019年1月-2020年12月医嘱审核干预记录进行统计分析，其中不合理医嘱共894条，占总抗肿瘤药物医嘱的3.86%。

1.2 方法 依据药品说明书、《新编药物学》、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2019）、《临床肿瘤内科手册》（第6版）对医嘱的合理性进行审核与分析。通过Excel数据处理系统进行数据统计与分析。

2 结果

2.1 不合理医嘱类型分布 在894份不合理医嘱中，抗肿瘤药物不合理使用的类型主要集中在给药途径选择、溶媒剂量大小和溶媒品种选择三个方面。详情见表1。

表1 抗肿瘤药物不合理医嘱类型分布

2.2 给药途径不适宜 抗肿瘤药物医嘱中给药途径的常见问题有：①应静脉注射给药的药物用于静脉滴注有163条。②在联合化疗方案中应持续输注给药，医嘱开具静脉滴注有79条。③化疗药物开具普通药物用法共44条。详见表2。

表2 给药途径不适宜医嘱分析

2.3 溶媒剂量不适宜 溶媒剂量不适宜医嘱表现为选择的溶媒剂量过大或过小，导致药物使用时超过或未达到说明书要求的给药浓度。详见表3。

表3 溶媒剂量不适宜医嘱分析

2.4 溶媒选择不适宜 溶媒选择不适宜直接影响药物的理化反应，改变药物的溶解度或破坏药物的结构，药物溶解后易出现浑浊、沉淀、变色、结晶、药效降低或消失等现象，严重可会产生严重不良反应。溶媒品种选择不适宜医嘱共计171条，详见表4。

表4 溶媒选择不适宜医嘱分析

2.5 给药剂量不适宜 本研究中给药剂量不适宜的医嘱为：①医生在开具医嘱时选择了错误的药物剂量单位，比如注射用环磷酰胺（安道生）400g（应为400mg），尼妥珠单抗注射液400mL（应为400mg）；②或医生录入医嘱时输入错误，比如利妥昔单抗注射液10mg+100mL0.9%氯化钠注射液（利妥昔单抗注射液应为100mg），依托泊苷注射液0.88g（应为0.088g）。

2.6 品种选择不适宜 品种选择不适宜医嘱主要为：①抗肿瘤药物医嘱中溶媒规格选择错误，比如盐酸多柔比星脂质体注射液+500mL5%葡萄糖注射液（用250mL），应直接选用250mL5%葡萄糖注射液。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）0.4g+10mL0.9%氯化钠注射液×8支，应选用100mL0.9%氯化钠注射液弃去20mL。②医生开具医嘱时考虑到抗肿瘤药物的准确使用剂量，联合使用了不同厂家的同一药品，如注射用盐酸吉西他滨（健择）1g+注射用盐酸吉西他滨（益非）0.4g+100mL0.9%氯化钠注射液等。

2.7 配伍禁忌 抗肿瘤药物医嘱中配伍禁忌的医嘱有3条，注射用奥沙利铂和注射用卡铂在临床使用时由于患者血糖不稳定，在其溶媒中加入胰岛素。

2.8 其他 其他不合理医嘱类型为给药频次不合理，如用药医嘱不在某医院PIVAS配置时间范围内。

3 讨论

3.1 给药途径不适宜 给药途径不仅会影响药物的疗效，不合理的给药途径很容易引起静脉炎的发生或局部组织坏死。给药途径与说明书中的药物用法不相符中占比较高的药物有：①注射用硫酸长春新碱，说明书用法为静脉注射或冲入，临床用药多为静脉滴注，虽然有相关文献研究EPOCH混合配制方案中其在室温未避光条件下放置24h稳定[3-4]，在临床使用中仍需更严格的临床试验来确定药物的安全性。②氟尿嘧啶注射液在与盐酸伊立替康注射液联合化疗方案中第1天400mg/m2，然后1200mg/m2/d×2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46-48h），医嘱用法为静脉滴注，与联合用药方案中实际用法不相符。③临床常用注射用顺铂+100mL0.9%氯化钠注射液胸腔灌注来治疗肺癌伴恶性胸腔积液[5-7]，对于此类给药途径超说明书用药医嘱，需要结合患者病情，与医生积极沟通，最大限度地促进患者治疗方案有效进行。

其他不适宜的医嘱为医生录入医嘱时选择错误，如顺铂+500mL0.9%氯化钠注射液小壶给药。药师审核医嘱时应及时与医生联系，超说明书使用的药物需要与医生详细确认后再进行配制。

3.2 溶媒剂量不适宜 溶媒的剂量与药物的稳定性、药效和不良反应密切相关。当溶媒剂量小于药物说明书推荐用量时，抗肿瘤药物可能会由于未充分溶解而导致输液浑浊，或由于药物质量浓度过高而使患者发生静脉炎症等不良反应；相反，溶媒剂量过大，给药浓度过低，则会使药物在患者体内达不到有效的血药浓度而导致药效降低，延长了滴注时间的同时也会增加抗肿瘤药物不良反应的发生[8]。

许多药物说明书中明确规定了药物的给药浓度范围或具体的溶媒剂量或者严格限制了输注时间。如依托泊苷注射液规定浓度每毫升不超过0.25mg，静脉滴注时间不少于30min，滴注过速可有低血压、喉痉挛等过敏反应。注射用环磷酰胺（国产）水溶液仅能稳定2-3h，故建议溶媒量不超过250mL。注射用盐酸吉西他滨说明书明确规定了静脉滴注30min，有研究结果表明，若滴注时间过长会导致药物毒性增加，且其骨髓抑制的副作用也会随着滴注时间的延长而逐渐增强[9]，所以稀释溶媒量用100mL为宜。厂家不同规格相同的药品使用时的溶媒剂量也不同：注射用盐酸伊达比星（善唯达）5mg用5mL注射用水溶解，10mg用10mL注射用水溶解，而注射用盐酸伊达比星（艾诺宁）5mg与10mg都用5mL注射用水溶解，注射用盐酸伊达比星（艾诺宁）的10mg西林瓶不能装量10mL溶媒，医生在开具医嘱时需考虑药品装置的问题。氟尿嘧啶注射液大剂量使用时用250mL0.9%氯化钠注射液配置：目前使用的250mL0.9%氯化钠注射液的厂家为中国大冢，由厂家给出的加药量试验情况证明中标明了250mL软袋中最大建议加药量为95mL液体，药物本身为液体制剂时用药医嘱应考虑到输液袋装量的问题。为确保抗肿瘤药物的稳定性、提高药效、降低不良反应，临床用药时应使用药品说明书规定的溶媒剂量，并控制滴注时间。

3.3 溶媒选择不适宜 溶媒品种选择不适宜医嘱较多的原因为临床医师重点关注药物的治疗作用，对药物本身的性质及与溶媒的相容性不了解，以致发生理化反应，影响疗效的同时也增加了不良反应的发生。如紫杉醇脂质体只能使用5%葡萄糖注射液进行配置，使用0.9%氯化钠溶液及其他含电解质溶剂配置容易引起脂质体的聚集，导致其结构被严重破坏。紫杉醇白蛋白结合型只能选用氯化钠注射液作为溶媒，酸性和碱性溶液容易使蛋白质凝固变性。

3.4 给药剂量不适宜 药物合适的用药剂量是指既能产生明显的疗效又可使不良反应最少或程度最低的剂量。临床用药时医生通常参照药品说明书或相关指南推荐的剂量范围，通过患者的体表面积计算抗肿瘤药物的给药剂量。抗肿瘤药物的治疗窗一般较窄，如果给药剂量过大，易产生药物蓄积，增加不良反应，过低则使疗效降低还易导致肿瘤耐药[8-10]。药师审核医嘱时应严格把控抗肿瘤药物的给药剂量，增加给药剂量需要医生提供充足的循证医学支持，确保患者的用药安全。

3.5 品种选择不适宜 临床用药时应选择合适的药品品种，包括根据用药剂量选择合适的药品规格和选择适宜规格的溶媒。计算给药剂量时建议使用同一厂家不同规格的药品，交叉使用不同厂家的药品可能会引发药物间的不良反应。医嘱审核时也需要从经济学角度考虑用药方案的合理性，节省药品资源的同时也能帮助患者减轻经济负担。

3.6 配伍禁忌 当肿瘤患者合并糖尿病时，临床常在葡萄糖注射液中直接加入胰岛素，用以抵消葡萄糖载体带来的血糖波动[11]。有文献报道，有抗肿瘤药物如注射用奥沙利铂、注射用卡铂与胰岛素在5%葡萄糖注射液中配伍稳定[12-13]，但是这些方法都是经验性配伍用药或在实验条件下的观察结果，在临床实际应用中配伍是否适当及输液是否安全尚不能确定[14]。

4 结论

本文发现药师在抗肿瘤药物使用中能有效拦截不合理医嘱，严格把控肿瘤药物的给药途径、给药浓度和溶媒选择，保障肿瘤药物的合理使用，但是在与临床医生实时沟通等方面存在一定的缺陷，需积极推进医院PIVAS的信息化建设。其次药师审核医嘱多数依据药品说明书，但是抗肿瘤药物的说明书及指南更新缓慢，可能导致患者失去有效的化疗方案，降低生存几率。药师应积极主动学习和掌握最新版的临床指南、诊疗规范和其他循证医学资料，与临床医生保持良好沟通，使药物使用更规范、安全、经济、有效，减少不良反应的发生，保障患者的用药安全。