醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）在抗击新冠病毒流行中的应用前景展望

杨四成（北京麦迪海药业有限责任公司,北京 100162）

目前，新冠病毒仍在全世界肆虐，抗疫形势依然严峻。奥密克戎毒株也不一定是最后一个新冠病毒变种。许多国家政府由于执政理念和执政能力的限制，在新冠病毒面前纷纷选择了“躺平”，原来坚持新冠清零的一些国家，在严峻的现实面前也纷纷低头了，正在经历防控措施放开后病例激增的阵痛。这个新的严峻的现实给我国“新冠清零”政策提出了新的重大的挑战。因为尽管中国有能力可以通过各种控制手段（大规模检测、隔离、广泛接种、严格封堵等）实现国内动态清零，但是现在这个世界不是封闭的，中国无法做到与世界隔离，中国不可能永远自锁国门。新冠病毒（尤其是Omicron）还有一个重要特点，就是存在大量无症状感染者或者症状轻微者，但这些患者依然可以传播病毒，增加了发现的难度。总之，随着时间的推移，新冠病毒对中国的威胁越来越大。美国政治风险咨询公司美国欧亚集团1月3日公布2022年世界十大风险预测，把中国的新冠“清零”政策的可能失败列为全球最大风险。虽然此言论是危言耸听，但也值得中国政府高度警惕。清零政策，何去何从？考验中国政府的管理能力和管理智慧，也同时考验整个社会是否能开发出新的、多样的、足够的、有效的防疫方法。

美国公共卫生研究院（PHRI）的研究中发现，含洗必泰的漱口水能有效杀灭新冠肺炎病毒，可以防止新冠病毒复制，能有效抑制病毒的传播。使用洗必泰作为口咽冲洗剂可能有两个目的：①防止病毒从SARS-CoV-2病毒患者传播到他人；②在接触病毒的情况下防止SARS-CoV-2感染。洗必泰漱口水有可能成为有效阻断新冠病毒传播的一个可行的补充手段，和已经被证明的可以预防和减少新冠病毒传播的其他措施（全民疫苗免疫、戴口罩、勤洗手、保持社交距离等）一起，共同构成有效阻止新冠病毒传播的防疫屏障，确保中国防疫取得最终胜利。

1 醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）简介

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）为抗菌消炎药，主要成分是氯已定，适用于皮肤和黏膜的消毒，以及创面感染等，具体见表1。

表1 醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）简介

2 常用漱口水简介

市面上销售的漱口水（mouthwash）按功能分为两种：日化产品（也称为普通保健型的漱口水）和药品（药用漱口水）。漱口水按浓淡也可以分为两种，浓的以水稀释后用，淡的可直接漱口。

日化产品类漱口水主要组分为香精、表面活性剂、氟化物、氯化锶、酒精和水等，能清洁口腔，让口腔清新，也有一定的抑菌功能，有一定的预防龋齿和牙周炎等作用。

药用漱口水中加入了一定的药物成分，根据加入成分不同从而具备不同的功效，比如说控制牙周情况、蛀牙、促进口腔手术之后的伤口愈合以及预防伤口感染等。药用型漱口水使用过程中，漱口水的疗程、剂量和方法需要在医生指导下使用。

早晚刷牙就可达到卫生标准了吗？专家指出：按口腔卫生新理念来讲，早晚刷牙还远远不够，清洁口腔像洗手一样必需。漱口水因使用方便，清洁不留死角，可以担当口腔卫生的重担，随时随处清洁口腔，拒绝残渣对牙齿的侵蚀；再者，在一些场合进餐，含有葱、蒜等味重的美食，使人“欲罢不能”，但不是没有办法，备一小瓶漱口水，只需去趟洗手间，马上口齿清新，了无痕迹，让您尽可大饱口福；其次，旅行途中，水箱缺水或用水拥挤都是常有的，备瓶漱口水，一切烦恼一漱了之；此外，漱口水还将是牙齿脱落的老人、不会刷牙的孩子以及不能忍受刷牙的牙病患者口腔卫生保障的最佳选择。用一位使用者的话说：“只要带上漱口水，即使在沙漠里，也能让口腔天天干净、清新。”使用漱口水慢慢变成了一种时尚，更是一种实用物品。

3 洗必泰漱口水药用成分氯己定简介

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）的药用成分为氯己定。氯己定又名洗必泰，化学名为双氯苯双胍己烷，外文名称Chlorhexidine，英文别名：Chlorhexidin; Hibiclens；1,1'-Hexamethylenebis[5-(4-chlorophenyl)biguanide]；Peridex；Clorhexidina；它是一种有机化合物，系阳离子表面活性剂，化学式为C22H30Cl2N10，分子量505.447，具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用，是一种较好的杀菌消毒药，对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌作用比新洁尔灭（苯扎溴铵）等消毒药强。

洗必泰带阳电荷，口腔含漱时吸附在带阴电荷的斑块和口腔黏膜表面，随后吸附的药物从这些部位弥散，逐渐析出产生持续的作用，直至24小时后在唾液中浓度降低，洗必泰吸附在细菌胞浆膜的渗透屏障，使细胞内容物漏出，低浓度时呈抑菌作用，高浓度时呈杀菌作用。即使在有血清、血液等存在时仍有效。临床用于手术前洗手、泡手、手术区皮肤消毒；口腔、咽喉感染、创面冲洗、器械消毒、病室或手术室等环境消毒。乳膏或软膏用于婴儿湿疹、小面积烧伤、烫伤和脓疱疮；粉剂用于痱子、湿疹皮炎红斑期。涂膜用于轻度烧伤和烫伤。

3.1 基本信息 CAS号：55-56-1；分子式：C22H30Cl2N10；分子量：505.44700；精确质量：504.20300；PSA：167.58000；LogP：6.28380。

3.2 物化性质 外观与性状：白色粉末；密度：1.39g/cm3；熔点：134℃-136℃(lit.)；水溶解性：0.08g/100mL(20℃)；稳定性：Stable.Incompatible with strong oxidizing agents。

3.3 毒理学数据 ①皮肤或眼睛刺激性：人，皮肤接触，标准Draize test，1500ug/3D；②急性毒性：大鼠经口LD50：9200uL/kg；大鼠腹腔LD50：60mg/kg；大鼠皮下LD50：＞1mg/kg；小鼠静脉LC50：21mg/kg；小鼠经口LC50：2515mg/kg；小鼠腹腔LC50：44mg/kg；小鼠皮下LC50：632mg/kg；小鼠静脉LC50：24mg/kg；兔子静脉LD：＞8mg/kg；③其他多剂量毒性：大鼠经口TDLo：150ul/kg/30D-I；④繁殖毒性：雄性小鼠经口TCLo：1680mg/kg，7天前交配；⑤致突变性：突变microorganismsTEST系统：细菌-鼠伤寒沙门氏菌：14300pmol/plate。

3.4 分子结构数据 ①摩尔折射率：134.02；②摩尔体积(cm3/mol)：363.3；③等张比容(90.2K)：999.1；④表面张力(dyne/cm)：57.1；⑤极化率(10-24cm3)：53.13。

3.5 计算化学数据 ①疏水参数计算参考值(XlogP)：无；②氢键供体数量：6；③氢键受体数量：2；④可旋转化学键数量：13；⑤互变异构体数量：36；⑥拓扑分子极性表面积：178；⑦重原子数量：34；⑧表面电荷：0；⑨复杂度：649；⑩同位素原子数量：0；⑪确定原子立构中心数量：0；⑫不确定原子立构中心数量：0；⑬确定化学键立构中心数量：2；⑭不确定化学键立构中心数量：0；⑮共价键单元数量：1。

3.6 药物剂型 ①洗剂（漱口水0.02%、妇科洗液0.05%）；②软膏剂：0.5%-1%；③栓剂：20mg，40mg。

3.7 安全信息 ①包装等级：III；②危险类别：9；③危险品运输编码：UN 3077 9/PG 3；④WGK Germany：3；⑤危险类别码：R36/37/38，R51/53；⑥安全说明：S26-S36/37-S60-S61；⑦RTECS号：DU1925000；⑧危险品标志：Xi:Irritant。

4 洗必泰漱口水在抗击新冠病毒流行中的作用研究进展

醋酸氯己定溶液（洗必泰漱口水）药用主要成分为氯已定（常用名：洗必泰，chlorhexidine，简称CHX），是一种常用于皮肤表层消毒的药物，有起效快和安全性高的优点。与其他的消毒剂相比，洗必泰的效果不受体液与血液存在的影响，这使它成为漱口水最常用的成分之一。

疫情早期，洗必泰在抗击新冠病毒流行中的作用没有被得到重视和认可，业内认为洗必泰是一种杀菌剂，可能对杀灭病毒效果不佳，因此，国家卫生健康委员会发布的各版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中均未将洗必泰纳入新冠病毒防治之列。

由于新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播可通过直接、间接或密切接触受感染者产生的唾液和呼吸道分泌物而发生，咳嗽、打喷嚏、说话或唱歌均有可能发生传播(Peng et al，2020)。SARS-CoV-2的高唾液负荷可能是新冠状病毒的高传染性和全球COVID-19突然大流行的主要原因之一(To et al，2020年；Vaz et al，2020年；Yoon[12]et al，2020)。由于SARS-CoV-2病毒主要通过口腔和鼻腔进入，如何降低SARS-CoV-2的高唾液负荷以及防止SARS-CoV-2病毒在口鼻腔及其关联黏膜上附着和复制是新冠病毒防治的重要环节之一。漱口水可以有效清洁口腔，其在预防新冠病毒传播中的作用逐渐进入科学研究视野，其中，洗必泰漱口水作为一种口腔常用的安全有效的抑菌和杀菌制剂，其研究成果更加受到重视。洗必泰除了抗菌，在许多研究中还展现了抑制病毒的能力，潜在的机制有：裂解病毒包膜，破坏核苷酸碳链，以及抑制病毒蛋白。因此，洗必泰漱口水在抗击新冠病毒流行中的作用十分值得关注。

近两年来，洗必泰漱口水在抗击新冠病毒流行中的作用逐步得到认可。使用洗必泰作为口咽冲洗剂可能有两个目的：①防止病毒从SARS-CoV-2病毒患者传播到他人；②在接触病毒的情况下防止SARS-CoV-2感染。

美国公共卫生研究院（PHRI）的研究中发现，含洗必泰的漱口水能有效杀灭新冠肺炎病毒，可以防止新冠病毒复制，能有效抑制病毒的传播。罗格斯牙科医学院(Rutgers School of Dental Medicine)的研究人员发现，有证据表明，洗必泰漱口水在实验室条件下可以破坏SARS-CoV-2病毒，阻止病毒在人类细胞中复制，这项发表在《病原体》(Pathogens)杂志上的研究发现，洗必泰漱口水在被稀释到模拟实际使用的浓度后，几秒钟内就能破坏病毒；洗必泰漱口水能够在使用后两小时内显著降低唾液内的病毒载量（Yoon[12]et al，2020、Eduardo[2]et al，2021、Costa[1]et al，2021）。

对于感染新冠病毒的病人来说，鼻咽部和唾液内是人体病毒载量最高的地方（Yoon[12]et al，2020）。气溶胶和飞沫是新冠病毒传播的主要途径之一。因此，降低鼻咽部和唾液内的病毒量可以帮助阻碍新冠病毒传播。临床实验已经证实了洗必泰在短时间内降低口咽部及唾液中病毒载量的效果，展现其作为抗疫药品缓解新冠病毒传播风险的潜力[4]。洗必泰漱口水的不良反应极为罕见(PubChem，2004)，目前的结果足以推荐其作为一种有效物质，用以预防和减少COVID-19的传播，特别是对于暴露于气溶胶的医疗保健专业人员。

一些研究显示洗必泰在0.1%和1%的浓度下对新冠病毒的杀灭效果相对其他试剂并不显著（Steinhauer[9]et al，2021；Hirose[5]et al，2021），然而，一些综述提出这可能是体外研究未按照欧洲标准控制细胞毒性所产生的后果。在另一项研究中，1.5%的洗必泰在不破坏细胞形态的前提下让新冠病毒的感染力减弱了70%（Xu[11]et al，2021）。同研究中使用的其他试剂，包括高露洁过氧化氢漱口水（0.05%）以及聚维酮碘（0.1%），全部明显破坏了细胞形态，说明它们在体外研究中展现的灭毒能力可能包含了细胞毒性的效果（Xu[11]et al，2021）。此外，与过氧化氢（pH2.5-3.6）相比，洗必泰（pH5.5-7）具有更加接近人体的pH最适值。

虽然体外研究尚未能达成共识，考虑到洗必泰对其他包膜病毒的广谱抑制作用，对其抗击新冠传播潜力的研究仍在继续。在药物模型中，洗必泰对3CLpro（新冠病毒主要的蛋白酶）显示了优秀的亲和力，结合能达-10.96kcal/mol（Tara et al，2021）。洗必泰对于新冠病毒的刺突蛋白 (spike protein)，尤其是ACE2-刺突蛋白受体结合区也展现了很高的亲和力（-10.4kcal/mol），超过了PVP（-4.5kcal/mol）以及过氧化氢（-3.2kcal/mol），与抗病毒药物相似（Sette-DE-Souza[8]et al，2021）。此外，只有洗必泰可与PLpro蛋白酶结合。PLpro（papain-like protease）对病毒RNA复制和控制宿主细胞至关重要；像3CLpro以及ACE一样，PLpro是治疗新冠的潜在药物靶点（Sette-DE-Souza[8]et al，2021）。

洗必泰在新冠患者的随机对照组实验（Randomized controlled trial；RCT）中展现的效果更为乐观。Yoon[12]et al，（2020）首先在随机对照组实中证明了0.12%的洗必泰能够在使用后两小时内显著降低唾液内的病毒载量。Eduardo[2]et al.（2021）与Costa[1]et al.（2021）分别证实了这项结果，显示单次使用0.12%洗必泰后一小时内病毒载量显著减少。更多的研究进一步证实了0.12%的洗必泰在单次使用后也可高度减弱病毒，效果与1%的聚维酮碘相似（Elzein[3]et al，2021；Jain[7]et al，2021）。在另一项研究中，患者被要求在四天内用0.12%的洗必泰每日漱口两次；在第四天提取的样本显示62.1%的患者口咽部的病毒消失（对照组5.5%）。如果将漱口水和咽部喷雾共同使用，86.0%的病人在四天后口咽部的病毒消失（对照组6.3%）（Huang and Huang[6]，2021）。

对于感染新冠病毒的病人来说，鼻咽部和唾液内是人体病毒载量最高的地方（Yoon[12]et al，2020）。气溶胶和飞沫是新冠病毒传播的主要途径之一。因此，降低鼻咽部和唾液内的病毒量可以帮助阻碍新冠病毒传播。根据现有的结果，如果将洗必泰漱口水作为抗疫药品应用，群众应被鼓励在去往人群密集的场合前使用洗必泰漱口水漱口不低于30秒，以降低无症状感染者意外传播病毒的风险。洗必泰的使用对于未感染者抗击病毒的效果还有待进一步研究。

5 洗必泰漱口水在抗击新冠病毒流行中的应用前景展望

5.1 目前在预防新冠病毒传播中常用的病毒杀灭方法适合于环境消杀，均不适合于口腔黏膜清洁消毒，无法用于降低SARSCoV-2的高唾液负荷。

国家卫生健康委员会推荐的新型冠状病毒杀灭方法主要有：①新冠病毒对紫外线和热敏感，可采用紫外线照射和56℃高温30分钟；②乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸、氯仿等脂溶剂。

乙醚：属易燃液体，不适合用于居家消毒。

氯仿（三氯甲烷）：为致癌物，不适合用于居家消毒。

过氧乙酸和双氧水（过氧化氢）：会刺激肌肤、稳定性差且存在爆炸风险，民众自行配制也有难度。

因此居家消毒用品方面，以75%酒精和含氯消毒剂（次氯酸钠、次氯酸水、二氧化氯）较适合。

75%酒精：酒精几乎可杀死全部的细菌及有外套膜的冠状病毒、流感病毒，但无法消灭无外套膜的肠病毒、诺罗病毒。相较其他三种消毒剂，酒精可使用于人体肌肤，但要避开明火。

次氯酸钠（氯系漂白水）：市售氯系漂白水经稀释后，可有效杀灭细菌、有套膜病毒、无套膜病毒。可消毒一般环境及用品、浴室或马桶表面等。由于漂白水有刺激性，在开始稀释前需戴上口罩及护目镜，穿长袖衣服、戴手套，避免直接接触，且室内需保持通风。稀释的漂白水只限当日使用，以免降低效力。

次氯酸水：100-300ppm浓度的次氯酸水可用于环境消毒，可杀灭细菌、有套膜病毒和无套膜病毒。但其性质较不稳定，产品开封后要尽快用完。

二氧化氯：可杀死细菌、有套膜病毒和无套膜病毒，市售产品多为锭剂，应严格按产品说明书配制，现配现用。

在这四种常用的消毒剂中，漂白水普遍用于环境消毒。次氯酸水和二氧化氯皆属于较不稳定的化学物品，容易分解降低浓度，影响消毒效果。含氯消毒剂应以冷水调配，热水会影响杀菌效果；并避免混入其他消毒产品，以免产生化学作用。漂白水加入盐酸等酸性清洁剂，会造成氯气中毒，严重时会导致呼吸困难。消毒完的物品，应再以清水冲洗及抹干。次氯酸钠、次氯酸水、二氧化氯都可使用于食品容器消毒，消毒后需经过清水充分清洗、总有效氯残留量不得超过1ppm。这对一般民众而言较难掌握，建议以热水浸泡消毒即可，例如煮沸消毒10分钟。此外，盛装75%酒精、稀释的漂白水、次氯酸水、二氧化氯的容器，都可使用玻璃瓶。一些塑胶制品盛装这些消毒剂可能会有融化、释出塑化剂等毒物的可能性。未稀释的漂白水（5%-6%）勿使用不透气的玻璃瓶长期盛装，避免累积气压而爆炸。含氯消毒剂遇光会失去效用，且有腐蚀性，因此盛装的容器需不透光，并避免放于金属瓶中。

以上杀灭病毒的方法适合于环境消杀，均不适合于口腔黏膜清洁消毒，无法用于降低SARS-CoV-2的高唾液负荷。

5.2 目前预防新冠病毒传播的有效方法 接种疫苗目前仍然是预防新冠病毒感染的最重要措施之一，接种疫苗能够降低被感染的几率和减少感染后重症发生。在疫情的暴发期间还是要做好个人的防护措施。新冠病毒传染的主要途径还是呼吸道传播、接触传播以及密闭空间里气溶胶传播。目前预防新冠病毒传播的有效方法还包括戴口罩、勤洗手、保持社交距离，也称为防疫“老三样”，应该严格坚持。

首先，要戴口罩。戴口罩是预防呼吸道传染性疾病非常有效的办法，它可以阻断病毒经呼吸道传播。

其次，要保持手卫生。在正确的时间，用正确的方法洗手，保持手的清洁是阻断病毒经接触传播的有效方法。尽可能用流动水，使用肥皂或洗手液搓洗全手（七步洗手法），也可使用含酒精的快速手消毒液，揉搓时间不少于20秒。

再次，要保持社交距离。人群聚集或密闭空间，使感染机会显著增加。双方保持至少1米的安全距离，是阻断病毒经近距离、气溶胶传播的有效方法。

此外，要养成良好的卫生习惯，打喷嚏、咳嗽时使用纸巾或者手肘掩住口鼻，保持室内良好的通风等都可有效减少感染风险。

5.3 洗必泰漱口水为有效阻断新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播提供一个可行的补充手段。和已经被证实的可以预防和减少新冠病毒传播的其他方法一起，共同构成有效阻止新冠病毒传播的防疫屏障。

口咽部是新冠病毒进入体内的主要通道，也是其定殖的主要部位之一，对于感染新冠病毒的病人来说，口咽部和唾液内也是人体病毒载量最高的地方，SARS-CoV-2的高唾液负荷可能是冠状病毒的高传染性和全球COVID-19突然大流行的原因。而气溶胶和飞沫是新冠病毒传播的主要途径之一，新冠病毒（SARSCoV-2）的传播可通过直接、间接或密切接触受感染者产生的唾液和呼吸道分泌物而发生。洗必泰漱口水可直接接触和作用于口咽部位和唾液，可显著降低口咽部和唾液内的病毒载量，其潜在的机制（裂解病毒包膜，破坏核苷酸碳链，以及抑制病毒蛋白等）展现了抑制和破坏病毒的能力，能防止SARS-CoV-2病毒在口腔及其关联黏膜上附着和复制[10]。且洗必泰漱口水对口腔内皮肤细胞的影响很小，在日常使用的浓度下对皮肤细胞的杀伤都很小，不会破坏皮肤细胞抵御病毒的保护屏障[13-14]。目前的研究结果足以推荐其作为一种有效阻断新冠病毒传播的可行的补充预防手段。

6 结论

洗必泰漱口水可能防止病毒从SARS-CoV-2病毒患者传播到他人，以及在接触病毒的情况下防止SARS-CoV-2感染。洗必泰漱口水的推广应用，为有效阻断新冠病毒（SARS-CoV-2）的传播提供一个可行的补充手段。洗必泰漱口水和已经被证实的可以预防和减少新冠病毒传播的其他方法一起，共同构成有效阻止新冠病毒传播的防疫屏障。洗必泰漱口水还具有安全性好、使用方便、价格低廉等特点，值得推广应用。